ADP-A2M4CD8 monoterapi och i kombination med Nivolumab i HLA-A2+-patienter med MAGE-A4 positiv äggstockscancer (SURPASS-3)

Inklusionskriterier:

• Försökspersoner kommer att bedömas för behörighet före leukaferes OCH före lymfodpletande kemoterapi (om inget annat anges) och måste uppfylla alla specificerade kriterier för studiedeltagande.

Inklusionskriterier:

1. Subjektet (eller juridiskt auktoriserad representant) har frivilligt samtyckt till att delta genom att ge skriftligt informerat samtycke i enlighet med riktlinjerna för god klinisk praxis (GCP) och tillämpliga lokala bestämmelser.
2. Försökspersonen (eller juridiskt auktoriserad representant) har gått med på att följa alla protokoll som krävs, inklusive studierelaterade bedömningar och hantering av den behandlande institutionen under studiens varaktighet, inklusive LTFU.
3. Försökspersonen är ≥ 18 och ≤ 75 år vid den tidpunkt då formuläret för informerat samtycke (ICF) undertecknas.
4. Försökspersonen har histologiskt bekräftad diagnos av höggradigt seröst eller höggradigt endometrioid återkommande äggstockscancer, inklusive primärt peritonealt och äggledarkarcinom.
5. Försökspersonen har en mätbar sjukdom enligt RECIST v1.1 före lymfodpletion. Mätbar sjukdom krävs inte före leukaferes.

6. Försökspersonen har följande sjukdomsspecifika krav för tidigare behandling:

   1. Den initiala behandlingen måste ha inkluderat minst 3 cykler av en tidigare platina- och taxanbaserad kemoterapiregim för primär sjukdom, eventuellt innefattande intraperitoneal terapi, konsolidering eller utökad terapi (underhåll/konsolidering).
   2. Försökspersoner kan få upp till 4 tidigare regimer av kombinationsbehandling eller systemisk behandling med ett medel för återkommande eller metastaserande sjukdom, vilket kan inkludera undersökningsterapier såvida de inte diskuteras och överenskommits med sponsorn eller den utsedda.
   3. Försökspersoner som endast har fått en platinabaserad behandling måste ha utvecklats mellan 93 och 183 dagar efter att ha avslutat platinabaserad behandling som en del av frontlinjens behandling av äggstockscancer. Patienter som har utvecklats inom 92 dagar efter att ha avslutat platinabaserad behandling i frontlinjebehandling är exkluderade.
   4. Försökspersoner som har fått 2 eller fler linjer av platinabaserad behandling måste ha utvecklats under eller inom 183 dagar efter att ha avslutat den senaste platinabaserade behandlingen för behandling av återkommande äggstockscancer. Antalet dagar (platinafritt intervall) ska beräknas från datumet för den senaste administrerade dosen av platinaterapi till datumet för dokumentation av progression.
   5. Försökspersoner med en känd BRCA-mutation (könslinje eller somatisk) måste ha fått ett polyadenosindifosfat-ribospolymeras (PARP).
   6. Försökspersoner måste ha fått bevacizumab.
7. Positivt för HLA-A*02:01, HLA-A*02:02, HLA-A*02:03 eller HLA-A*02:06-allel, bestämt genom Adaptimmun-designad central laboratorietester. HLA-A*02-alleler som har samma proteinsekvens i de peptidbindande domänerna (P-gruppen) kommer också att inkluderas. Andra HLA-A*02-alleler kan vara berättigade efter bedömning med sponsorn.
8. MAGE-A4-uttryck, definierat som ≥ 30 % av tumörceller som är ≥ 2+ av IHC, bör dokumenteras vid förscreeningsperioden baserat på antingen ett arkivprov eller en ny biopsi. Alla prover måste ha granskats patologiskt av ett Adaptimmune-utsett centrallaboratorium som bekräftar uttrycket.
9. Försökspersonen har en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus (PS) på 0 eller 1.
10. Försökspersonen har vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF) på ≥ 50 % eller den institutionella nedre gränsen för normalområdet, beroende på vilket som är lägre.
11. Försökspersonen är lämplig för leukaferes och adekvat venåtkomst kan fastställas för cellinsamlingen.
12. Försökspersoner i fertil ålder måste ha ett negativt urin- eller serumgraviditetstest OCH måste gå med på att använda en mycket effektiv preventivmetod med början vid den första dosen av kemoterapi och fortsätta i minst 12 månader eller i 4 månader efter att de genmodifierade cellerna inte finns längre detekteras i blodet, eller 6 månader efter den sista dosen nivolumab, beroende på vilket som är längst. Ämnen i fertil ålder måste också gå med på att avstå från äggdonation, förvaring eller banktjänster under samma tidsperioder.
13. Försökspersonerna måste ha ≥ 90 % syremättnadstest i rumsluften i vila vid screening (inom 7 dagar efter leukaferes) och vid baslinjen.
14. Försökspersonen måste ha adekvat organfunktion enligt laboratorievärdena i tabellen nedan.

Systemlaboratorievärde Hematologiskt absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5 × 109/L (utan stöd för granulocytkolonistimulerande faktor [G-CSF]) Trombocyter ≥ 100 × 109/L (utan transfusionsstöd inom 5 dagar före leukaferes och lymfodintion) Hemoglobodintion (Hb) ≥ 90 g/L (utan transfusionsstöd inom 5 dagar före leukaferes och lymfodpletion) Koagulation Protrombintid eller internationellt normaliserat förhållande (INR) ≤ 1,5 × övre normalgräns (ULN), såvida du inte får terapeutisk antikoagulering Partiell tromboplastintid ≤ 1,5 × ULN, såvida du inte får terapeutisk antikoagulering Renal glomerulär filtrationshastighet (GFR) eller kreatininclearance (CrCl) (uppskattad eller beräknad)1 ≥ 50 mL/min /1,73 m2 eller ≥ 50 mL/min Hepatiskt serum ≤ ULN 1. såvida inte försökspersonen har dokumenterat Gilberts syndrom med direkt bilirubin < 35 % av total bilirubin) Undantag: Försökspersoner med levermetastaser ≤ 2,5 × ULN Alaninaminotransferas (ALT) / Aspartataminotransferas (AST) ≤ 2,5 × ULN undantag med levermetastaser: 5 patienter. ULN

1 Njurfunktionen (GFR eller CrCl) kommer att uppskattas eller mätas enligt standardpraxis på den behandlande institutionen. Njurfunktionen kommer att omvärderas vid Baseline med samma metodik.

Obs: Laboratorievärden som ligger något utanför laboratorietestparametrarna, om de bedöms som inte kliniskt signifikanta av platsstudieutredaren, kan vara acceptabla efter diskussion och granskning av sponsorstudieläkaren. Detta gäller screeninglaboratoriebedömningar och baslinjelaboratoriebedömningar.

Exklusions kriterier:

1. Positivt för HLA-A*02:05 i endera allelen, bestämt genom Adaptimmun-designad central laboratorietestning. HLA-A*02-alleler som har samma proteinsekvens som HLA-A*02:05 i de peptidbindande domänerna (P-grupper) kommer också att exkluderas. Andra alleler kan vara uteslutande efter bedömning med sponsorn.
2. Försökspersonen har fått eller planerar att få följande terapi/behandling före leukaferes eller lymfodpletterande kemoterapi, såvida den inte har avbrutits enligt kraven för tvättning:
3. Toxicitet från tidigare anticancerterapi som inte har återhämtat sig till grad ≤ 1 eller baslinje före inskrivning (förutom för icke-kliniskt signifikanta toxiciteter, t.ex. alopeci och vitiligo). Patienter med grad 2-toxicitet som bedöms vara stabila eller irreversibla (t.ex. perifer neuropati) kan inkluderas.
4. Försökspersonen har en historia av allergiska reaktioner som tillskrivs föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som fludarabin, cyklofosfamid eller andra medel som används i studien.
5. Patienten har en aktiv autoimmun eller immunförmedlad sjukdom som ännu inte har lösts. Patienter med immunmedierade biverkningar sekundärt till behandling med immunterapi som försvinner till grad ≤ 1 av steroider är tillåtna. Patienter med hypotyreos, typ I-diabetes, binjurebarkinsufficiens eller hypofysinsufficiens som är stabila på substitutionsterapi är berättigade. Personer med störningar som astma, vitiligo, psoriasis eller atopisk dermatit som är välkontrollerade utan att kräva systemisk immunsuppression är också berättigade. Andra stabila immuntillstånd som inte kräver prednison > 20 mg/dag (eller motsvarande för andra kortikosteroidmedel) kan vara acceptabla med sponsorns samtycke.
6. Patienten genomgick en större operation inom 4 veckor före lymfodpletion; försökspersonerna borde ha blivit helt återställda från eventuella kirurgiska toxiciteter. Kirurgisk relaterade toxicitet som inte är kliniskt signifikant enligt utredarens bedömning kan vara acceptabla efter diskussion och överenskommelse med studieläkaren.
7. Leptomeningeal sjukdom, karcinomatös meningit eller symtomatiska metastaser i centrala nervsystemet (CNS). Patienter med tidigare symtomatiska CNS-metastaser måste ha fått behandling (d.v.s. SRS, WBRT eller kirurgi) och vara neurologiskt stabila i minst 1 månad, utan behov av anti-anfallsmediciner eller avstängda steroider i minst 14 dagar före leukaferes. och lymfodpletion. Försökspersoner som har asymtomatiska CNS-metastaser utan tillhörande ödem, förskjutning eller behov av steroider eller anti-anfallsmediciner är berättigade. Om en sådan patient får SRS eller WBRT måste en period på minst 2 veckor förflyta mellan behandlingen och lymfodpletionen. Profylaktisk medicin mot anfall är tillåten.
8. Försökspersonen har någon annan tidigare malignitet som inte anses vara i fullständig remission av utredaren. Resecerbart skivepitel- eller basalcellscancer i huden är acceptabelt. Tidigare maligniteter som har resekerats kirurgiskt och inte visar några tecken på sjukdom är acceptabla.

9. Kliniskt signifikant kardiovaskulär sjukdom inklusive, men inte begränsat till, något av följande:

   1. Elektrokardiogram (EKG) som visar kliniskt signifikant abnormitet vid screening
   2. Okontrollerade kliniskt signifikanta arytmier
   3. Känd familjehistoria eller medfödd historia av förlängt QT-syndrom eller historia av torsade de pointes
   4. Okontrollerad hypertoni trots optimal medicinsk behandling
   5. Akut kranskärlssyndrom (kärlkramp eller hjärtinfarkt) under de senaste 6 månaderna
   6. Kliniskt signifikant hjärtsjukdom definierad av kongestiv hjärtsvikt New York Heart Association klass 3 och 4
   7. Historik med stroke, CNS-blödning, övergående ischemisk attack eller reversibel ischemisk neurologisk underskott under de senaste 6 månaderna

10. Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, något av följande:

    1. Pågående eller aktiv systemisk infektion, eller lokaliserad infektion som kan bli systemisk på grund av leukaferes, t.ex. kateterinförande kommer att uteslutas. Patienter med urinvägsinfektioner kommer endast att inkluderas efter behandling med antibiotika.(För SARS-CoV 2 [COVID-19]-infektion, se avsnitt 10.4.4.1)
    2. Kliniskt signifikant lungsjukdom med någon 1 lungfunktionsparameter < 60 % förutspådd (tvingad utandningsvolym första forcerade andetag [FEV1], total lungkapacitet [TLC] eller diffusionskapacitet i lungorna för kolmonoxid [DLCO]; notera: för patienter med anemi , korrigerad DLCO kan användas) utvärderas före leukaferes och inom 2 månader efter starten av lymfodpletterande kemoterapi
    3. Krav på syrgasstöd (på grund av hjärt- eller lungsjukdom)
    4. Interstitiell lungsjukdom (pneumonit) eller historia av pneumonektomi eller kronisk obstruktiv lungsjukdom med ≥ 1 exacerbation inom 1 år före det screeningbesök som krävde behandling med systemiska kortikosteroider eller som ledde till sjukhusvistelse
    5. Sjukhusinläggning för tarmobstruktion under de senaste 2 månaderna
    6. Hematos eller betydande organblödning under de senaste 2 månaderna
    7. Ascites eller pleurautgjutning som kräver upprepad (2 inom 4 veckor) paracentes eller thoracentes under de senaste 2 månaderna
    8. Hjärt- eller perikardiell tumörpåverkan (före lymfodpletion)

11. Aktiv infektion med humant immunbristvirus (HIV), hepatit B-virus (HBV), hepatit C-virus (HCV) eller humant T-cellsleukemivirus (HTLV) enligt definitionen nedan. Omscreening för infektionssjukdomsmarkörer krävs inte vid baslinjen (före lymfodpletion) om inte > 6 månader har förflutit.

    1. Positiv serologi för HIV
    2. Aktiv hepatit B-infektion som visas genom test för hepatit B-ytantigen. Försökspersoner som är hepatit B-ytantigennegativa men är hepatit B-kärnantikroppspositiva måste ha odetekterbart hepatit B-DNA och få profylax mot viral reaktivering. Profylax bör initieras före lymfodpletande behandling och fortsätta i 6 månader.
    3. Aktiv hepatit C-infektion som påvisats med hepatit C-ribonukleinsyra (RNA)-test. Försökspersoner som är HCV-antikroppspositiva kommer att screenas för HCV-RNA genom valfri omvänd transkription-polymeraskedjereaktion (RT PCR) eller grenad DNA (bDNA)-analys. Om HCV-antikroppen är positiv, kommer valbarheten att bestämmas baserat på ett negativt screening-RNA-värde.
    4. Positiv serologi för HTLV 1 eller 2
12. Personen är gravid eller ammar.
13. Försökspersoner som har haft olagligt drog- eller alkoholberoende under det senaste året.
14. Enligt utredarens åsikt är det osannolikt att försökspersonen helt uppfyller protokollkraven.
15. Intolerans mot nivolumab inkluderar en allvarlig allergisk reaktion mot nivolumab eller någon av komponenterna (aktiva eller inaktiva) av nivolumab.