ADP-A2M4CD8 en monoterapia y en combinación con nivolumab en pacientes HLA-A2+ con cáncer de ovario positivo para MAGE-A4 (SURPASS-3)

Criterios de inclusión:

• Se evaluará la elegibilidad de los sujetos antes de la leucoaféresis Y antes de la quimioterapia de reducción de linfocitos (a menos que se indique lo contrario) y deben cumplir con todos los criterios especificados para participar en el estudio.

Criterios de inclusión:

1. El sujeto (o el representante legalmente autorizado) aceptó participar voluntariamente al dar su consentimiento informado por escrito de acuerdo con las pautas de buenas prácticas clínicas (BPC) del Consejo Internacional de Armonización (ICH) y las reglamentaciones locales aplicables.
2. El sujeto (o su representante legalmente autorizado) ha aceptado cumplir con todos los procedimientos requeridos por el protocolo, incluidas las evaluaciones relacionadas con el estudio y la gestión por parte de la institución de tratamiento durante la duración del estudio, incluida la LTFU.
3. El sujeto tiene ≥ 18 y ≤ 75 años de edad en el momento en que se firma el formulario de consentimiento informado (ICF) previo a la selección.
4. El sujeto tiene un diagnóstico histológicamente confirmado de carcinoma de ovario recurrente endometrioide o seroso de alto grado, incluido el carcinoma primario peritoneal y de las trompas de Falopio.
5. El sujeto tiene una enfermedad medible de acuerdo con RECIST v1.1 antes del agotamiento de los linfocitos. No se requiere enfermedad medible antes de la leucoféresis.

6. El sujeto tiene los siguientes requisitos de terapia previa específicos de la enfermedad:

   1. La terapia inicial debe haber incluido al menos 3 ciclos de un régimen previo de quimioterapia basado en platino y taxanos para la enfermedad primaria, que posiblemente incluya terapia intraperitoneal, consolidación o terapia extendida (mantenimiento/consolidación).
   2. Los sujetos pueden recibir hasta 4 regímenes previos de tratamiento sistémico combinado o de agente único para la enfermedad metastásica o recurrente, que pueden incluir terapias en investigación a menos que se discuta y acuerde con el Patrocinador o la persona designada.
   3. Los sujetos que hayan recibido solo 1 línea de terapia basada en platino deben haber progresado entre 93 y 183 días después de completar la terapia basada en platino como parte del tratamiento de primera línea del cáncer de ovario. Se excluyen los sujetos que han progresado dentro de los 92 días posteriores a la finalización de la terapia basada en platino en el tratamiento de primera línea.
   4. Los sujetos que hayan recibido 2 o más líneas de terapia basada en platino deben haber progresado durante o dentro de los 183 días posteriores a la finalización de la última terapia basada en platino para el tratamiento del cáncer de ovario recurrente. El número de días (intervalo sin platino) debe calcularse desde la fecha de la última dosis administrada de tratamiento con platino hasta la fecha de documentación de la progresión.
   5. Los sujetos con una mutación BRCA conocida (línea germinal o somática) deben haber recibido una poliadenosina difosfato-ribosa polimerasa (PARP).
   6. Los sujetos deben haber recibido bevacizumab.
7. Positivo para el alelo HLA-A*02:01, HLA-A*02:02, HLA-A*02:03 o HLA-A*02:06 según lo determinen las pruebas de laboratorio central designadas por Adaptimmune. También se incluirán los alelos HLA-A*02 que tengan la misma secuencia proteica en los dominios de unión al péptido (grupo P). Otros alelos HLA-A*02 pueden ser elegibles después de la adjudicación con el Patrocinador.
8. La expresión de MAGE-A4, definida como ≥ 30 % de las células tumorales que son ≥ 2+ por IHC, debe documentarse en el período previo a la selección en función de una muestra de archivo o una biopsia reciente. Todas las muestras deben haber sido revisadas patológicamente por un laboratorio central designado por Adaptimmune que confirme la expresión.
9. El sujeto tiene un estado funcional (PS) del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 o 1.
10. El sujeto tiene una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) de ≥ 50 % o el límite inferior institucional del rango normal, el que sea más bajo.
11. El sujeto es apto para la leucoaféresis y se puede establecer un acceso venoso adecuado para la recolección de células.
12. Los sujetos en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en orina o suero negativa Y deben aceptar usar un método anticonceptivo altamente eficaz a partir de la primera dosis de quimioterapia y continuar durante al menos 12 meses o durante 4 meses después de que las células genéticamente modificadas ya no estén disponibles. más tiempo detectado en la sangre, o 6 meses después de la última dosis de nivolumab, lo que sea más largo. Los sujetos en edad fértil también deben aceptar abstenerse de donar, almacenar o depositar óvulos durante estos mismos períodos de tiempo.
13. Los sujetos deben tener una prueba de saturación de oxígeno en el aire ambiente de ≥ 90 % en reposo en la selección (dentro de los 7 días posteriores a la leucaféresis) y al inicio.
14. El sujeto debe tener una función orgánica adecuada según lo indicado por los valores de laboratorio en la tabla a continuación.

Sistema Valor de laboratorio Hematológico Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 × 109/L (sin soporte de factor estimulante de colonias de granulocitos [G-CSF]) Plaquetas ≥ 100 × 109/L (sin soporte de transfusión dentro de los 5 días previos a la leucoaféresis y al agotamiento de la linfa) Hemoglobina (Hb) ≥ 90 g/L (sin apoyo transfusional dentro de los 5 días previos a la leucaféresis y el agotamiento linfoide) Coagulación Tiempo de protrombina o índice internacional normalizado (INR) ≤ 1,5 × límite superior normal (LSN), a menos que reciba anticoagulación terapéutica Tiempo de tromboplastina parcial ≤ 1,5 × ULN, a menos que reciba anticoagulación terapéutica Tasa de filtración glomerular renal (TFG) o depuración de creatinina (CrCl) (estimada o calculada)1 ≥ 50 ml/min/1,73 m2 o ≥ 50 ml/min Bilirrubina total en suero hepático ≤ 1,5 × ULN ( a menos que el sujeto haya documentado Síndrome de Gilbert con bilirrubina directa < 35 % de la bilirrubina total) Excepción: Sujetos con metástasis hepática ≤ 2,5 × ULN Alanina aminotransferasa (ALT) / Aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,5 × ULN Excepción: Sujetos con metástasis hepática ≤ 5,0 × ULN

1 La función renal (GFR o CrCl) se estimará o medirá de acuerdo con la práctica estándar en la institución de tratamiento. La función renal se volverá a evaluar en la línea de base utilizando la misma metodología.

Nota: Los valores de laboratorio que están ligeramente fuera de los parámetros de la prueba de laboratorio, si el investigador del estudio del sitio los evalúa como no significativos clínicamente, pueden ser aceptables después de la discusión y revisión por parte del médico del estudio del patrocinador. Esto se aplica a las evaluaciones de laboratorio de detección y las evaluaciones de laboratorio de referencia.

Criterio de exclusión:

1. Positivo para HLA-A*02:05 en cualquiera de los alelos según lo determinado por las pruebas de laboratorio central designadas por Adaptimmune. También se excluirán los alelos HLA-A*02 que tengan la misma secuencia proteica que HLA-A*02:05 en los dominios de unión a péptidos (grupos P). Otros alelos pueden ser excluyentes después de la adjudicación con el Patrocinador.
2. El sujeto ha recibido o planea recibir la siguiente terapia/tratamiento antes de la leucoféresis o la quimioterapia de eliminación de linfocitos, a menos que se interrumpa de acuerdo con los requisitos de lavado:
3. Toxicidad de la terapia anticancerígena anterior que no se ha recuperado a Grado ≤ 1 o al valor inicial antes de la inscripción (excepto toxicidades no clínicamente significativas, por ejemplo, alopecia y vitíligo). Se pueden inscribir sujetos con toxicidades de grado 2 que se consideren estables o irreversibles (p. ej., neuropatía periférica).
4. El sujeto tiene antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a la fludarabina, la ciclofosfamida u otros agentes utilizados en el estudio.
5. El sujeto tiene una enfermedad autoinmune o inmunomediada activa que aún no se ha resuelto. Se permiten sujetos con AA inmunomediados secundarios al tratamiento con inmunoterapia que se resuelven en Grado ≤ 1 sin esteroides. Los sujetos con hipotiroidismo, diabetes tipo I, insuficiencia suprarrenal o insuficiencia pituitaria que están estables con la terapia de reemplazo son elegibles. También son elegibles los sujetos con trastornos como asma, vitíligo, psoriasis o dermatitis atópica que estén bien controlados sin requerir inmunosupresión sistémica. Otras condiciones inmunitarias estables que no requieran prednisona > 20 mg/día (o su equivalente para otros agentes corticosteroides) pueden ser aceptables con el acuerdo del Patrocinador.
6. El sujeto se sometió a una cirugía mayor dentro de las 4 semanas anteriores al agotamiento de los linfocitos; los sujetos deberían haberse recuperado completamente de cualquier toxicidad relacionada con la cirugía. Las toxicidades relacionadas con la cirugía que no sean clínicamente significativas según la evaluación del Investigador pueden ser aceptables después de la discusión y el acuerdo con el Médico del estudio.
7. Enfermedad leptomeníngea, meningitis carcinomatosa o metástasis sintomáticas del sistema nervioso central (SNC). Los sujetos con antecedentes de metástasis sintomáticas del SNC deben haber recibido tratamiento (es decir, SRS, WBRT o cirugía) y estar neurológicamente estables durante al menos 1 mes, sin requerir medicamentos anticonvulsivos o sin esteroides durante al menos 14 días antes de la leucoaféresis. y linfodepleción. Los sujetos que tienen metástasis del SNC asintomáticas sin edema asociado, cambio o necesidad de esteroides o medicamentos anticonvulsivos son elegibles. Si dicho sujeto recibe SRS o WBRT, debe transcurrir un período mínimo de 2 semanas entre la terapia y el agotamiento de los linfocitos. Se permite la medicación anticonvulsiva profiláctica.
8. El sujeto tiene cualquier otra neoplasia maligna previa que el investigador no considera que esté en remisión completa. El carcinoma de células basales o escamoso resecable de la piel es aceptable. Se aceptan tumores malignos previos que hayan sido extirpados quirúrgicamente y no muestren evidencia de enfermedad.

9. Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa que incluye, entre otras, cualquiera de las siguientes:

   1. Electrocardiograma (ECG) que muestra anomalías clínicamente significativas en la selección
   2. Arritmias clínicamente significativas no controladas
   3. Antecedentes familiares conocidos o antecedentes congénitos de síndrome de QT prolongado o antecedentes de torsade de pointes
   4. Hipertensión no controlada a pesar del tratamiento médico óptimo
   5. Síndrome coronario agudo (angina o infarto de miocardio) en los últimos 6 meses
   6. Enfermedad cardíaca clínicamente significativa definida por insuficiencia cardíaca congestiva Clase 3 y 4 de la New York Heart Association
   7. Antecedentes de accidente cerebrovascular, hemorragia del SNC, ataque isquémico transitorio o déficit neurológico isquémico reversible en los últimos 6 meses

10. Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, cualquiera de las siguientes:

    1. Se excluirá una infección sistémica en curso o activa, o una infección localizada que pueda convertirse en sistémica debido al procedimiento de leucoféresis, por ejemplo, la inserción de un catéter. Los sujetos con infecciones del tracto urinario se incluirán solo después del tratamiento con antibióticos. (Para infección por SARS-CoV 2 [COVID-19], consulte la Sección 10.4.4.1)
    2. Enfermedad pulmonar clínicamente significativa con cualquier parámetro de función pulmonar < 60 % del valor teórico (volumen espiratorio forzado en la primera respiración forzada [FEV1], capacidad pulmonar total [TLC] o capacidad de difusión de los pulmones para el monóxido de carbono [DLCO]; nota: para pacientes con anemia) , se podría utilizar la DLCO corregida) evaluada antes de la leucoaféresis y dentro de los 2 meses posteriores al inicio de la quimioterapia de depleción de linfocitos
    3. Requerimiento de soporte de oxígeno (debido a enfermedad cardíaca o pulmonar)
    4. Enfermedad pulmonar intersticial (neumonitis) o antecedentes de neumonectomía o enfermedad pulmonar obstructiva crónica con ≥ 1 exacerbación en el año anterior a la visita de selección que requirió tratamiento con corticosteroides sistémicos o resultó en hospitalización
    5. Hospitalización por obstrucción intestinal en los últimos 2 meses
    6. Hematosis o sangrado significativo de órganos en los últimos 2 meses
    7. Ascitis o derrame pleural que requiere paracentesis o toracocentesis repetidas (2 en 4 semanas) en los últimos 2 meses
    8. Compromiso tumoral cardíaco o pericárdico (previo a la depleción de linfocitos)

11. Infección activa por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), el virus de la hepatitis B (VHB), el virus de la hepatitis C (VHC) o el virus de la leucemia de células T humanas (HTLV), tal como se define a continuación. No se requiere una nueva prueba de detección de marcadores de enfermedades infecciosas al inicio del estudio (antes del agotamiento de los linfocitos) a menos que hayan transcurrido > 6 meses.

    1. Serología positiva para VIH
    2. Infección activa por hepatitis B demostrada por la prueba del antígeno de superficie de la hepatitis B. Los sujetos que son negativos para el antígeno de superficie de la hepatitis B pero son positivos para los anticuerpos centrales de la hepatitis B deben tener ADN de hepatitis B indetectable y recibir profilaxis contra la reactivación viral. La profilaxis debe iniciarse antes de la terapia de eliminación de linfocitos y continuarse durante 6 meses.
    3. Infección activa por hepatitis C demostrada por la prueba del ácido ribonucleico (ARN) de la hepatitis C. Los sujetos con anticuerpos contra el VHC positivos serán examinados para el ARN del VHC mediante cualquier reacción en cadena de la polimerasa con transcripción inversa (RT PCR) o ensayo de ADN ramificado (bDNA). Si el anticuerpo contra el VHC es positivo, la elegibilidad se determinará en función de un valor de ARN de detección negativo.
    4. Serología positiva para HTLV 1 o 2
12. El sujeto está embarazada o amamantando.
13. Sujetos que han tenido dependencia de drogas ilícitas o alcohol en el último año.
14. En opinión del Investigador, es poco probable que el sujeto cumpla completamente con los requisitos del protocolo.
15. La intolerancia a nivolumab incluye una reacción alérgica grave a nivolumab o a cualquiera de los componentes (activos o inactivos) de nivolumab.