ADP-A2M4CD8 en monothérapie et en association avec le nivolumab chez les sujets HLA-A2+ atteints d'un cancer de l'ovaire positif MAGE-A4 (SURPASS-3)

Critère d'intégration:

• Les sujets seront évalués pour leur éligibilité avant la leucaphérèse ET avant la chimiothérapie lymphodéplétive (sauf indication contraire) et doivent répondre à tous les critères spécifiés pour la participation à l'étude.

Critère d'intégration:

1. Le sujet (ou son représentant légalement autorisé) a volontairement accepté de participer en donnant son consentement éclairé par écrit conformément aux directives de l'International Council for Harmonization (ICH) Good Clinical Practice (GCP) et aux réglementations locales applicables.
2. Le sujet (ou son représentant légalement autorisé) a accepté de se conformer à toutes les procédures requises par le protocole, y compris les évaluations liées à l'étude et la gestion par l'établissement traitant pendant la durée de l'étude, y compris la LTFU.
3. Le sujet est ≥ 18 et ≤ 75 ans au moment où le formulaire de consentement éclairé de présélection (ICF) est signé.
4. Le sujet a un diagnostic histologiquement confirmé de carcinome ovarien récurrent séreux ou endométrioïde de haut grade, y compris le carcinome primitif du péritoine et des trompes de Fallope.
5. Le sujet a une maladie mesurable selon RECIST v1.1 avant la lymphodéplétion. Une maladie mesurable n'est pas nécessaire avant la leucaphérèse.

6. Le sujet a les exigences de traitement préalable spécifiques à la maladie suivantes :

   1. Le traitement initial doit avoir inclus au moins 3 cycles d'un schéma de chimiothérapie à base de platine et de taxane pour la maladie primaire, comprenant éventuellement un traitement intrapéritonéal, une consolidation ou un traitement prolongé (entretien/consolidation).
   2. Les sujets peuvent recevoir jusqu'à 4 régimes antérieurs de traitement systémique combiné ou à agent unique pour une maladie récurrente ou métastatique, qui peuvent inclure des thérapies expérimentales, sauf discussion et accord avec le commanditaire ou la personne désignée.
   3. Les sujets qui n'ont reçu qu'une seule ligne de traitement à base de platine doivent avoir progressé entre 93 et ​​183 jours après avoir terminé le traitement à base de platine dans le cadre du traitement de première ligne du cancer de l'ovaire. Les sujets qui ont progressé dans les 92 jours suivant la fin de la thérapie à base de platine dans le traitement de première ligne sont exclus.
   4. Les sujets qui ont reçu 2 lignes ou plus de thérapie à base de platine doivent avoir progressé pendant ou dans les 183 jours suivant la fin de la dernière thérapie à base de platine pour le traitement du cancer de l'ovaire récurrent. Le nombre de jours (intervalle sans platine) doit être calculé à partir de la date de la dernière dose administrée de traitement à base de platine jusqu'à la date de documentation de la progression.
   5. Les sujets porteurs d'une mutation BRCA connue (de la lignée germinale ou somatique) doivent avoir reçu une poly adénosine diphosphate-ribose polymérase (PARP).
   6. Les sujets doivent avoir reçu du bevacizumab.
7. Positif pour l'allèle HLA-A*02:01, HLA-A*02:02, HLA-A*02:03 ou HLA-A*02:06, tel que déterminé par les tests de laboratoire central désignés par Adaptimmune. Les allèles HLA-A*02 ayant la même séquence protéique dans les domaines de liaison peptidique (groupe P) seront également inclus. D'autres allèles HLA-A*02 peuvent être éligibles après décision avec le sponsor.
8. L'expression de MAGE-A4, définie comme ≥ 30 % des cellules tumorales qui sont ≥ 2+ par IHC, doit être documentée lors de la période de présélection sur la base d'un échantillon d'archives ou d'une biopsie fraîche. Tous les échantillons doivent avoir été examinés pathologiquement par un laboratoire central désigné par Adaptimmune confirmant l'expression.
9. Le sujet a un statut de performance (PS) de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
10. Le sujet a une fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 50 % ou la limite inférieure institutionnelle de la plage normale, selon la valeur la plus basse.
11. Le sujet est apte à la leucaphérèse et un accès veineux adéquat peut être établi pour la collecte de cellules.
12. Les sujets en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse urinaire ou sérique négatif ET doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception hautement efficace à partir de la première dose de chimiothérapie et continuer pendant au moins 12 mois ou pendant 4 mois après que les cellules génétiquement modifiées ne sont pas plus longtemps détecté dans le sang, ou 6 mois après la dernière dose de nivolumab, selon la durée la plus longue. Les sujets en âge de procréer doivent également accepter de s'abstenir de donner, de stocker ou de mettre en banque des ovules pendant ces mêmes périodes.
13. Les sujets doivent avoir un test de saturation en oxygène de l'air ambiant ≥ 90 % au repos lors du dépistage (dans les 7 jours suivant la leucaphérèse) et au départ.
14. Le sujet doit avoir une fonction organique adéquate, comme indiqué par les valeurs de laboratoire dans le tableau ci-dessous.

Valeur de laboratoire du système Hématologique Numération absolue des neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 × 109/L (sans prise en charge du facteur de stimulation des colonies de granulocytes [G-CSF]) Plaquettes ≥ 100 × 109/L (sans prise en charge transfusionnelle dans les 5 jours précédant la leucaphérèse et la lymphodéplétion) Hémoglobine (Hb) ≥ 90 g/L (sans assistance transfusionnelle dans les 5 jours précédant la leucaphérèse et la lymphodéplétion) Coagulation Temps de prothrombine ou rapport international normalisé (INR) ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN), sauf si traitement anticoagulant Temps de thromboplastine partielle ≤ 1,5 × LSN, à moins de recevoir une anticoagulation thérapeutique Débit de filtration glomérulaire rénal (DFG) ou clairance de la créatinine (ClCr) (estimée ou calculée)1 ≥ 50 mL/min /1,73 m2 ou ≥ 50 mL/min Hépatique Bilirubine totale sérique ≤ 1,5 × LSN ( sauf si le sujet a documenté le syndrome de Gilbert avec bilirubine directe < 35 % de la bilirubine totale) Exception : sujets présentant des métastases hépatiques ≤ 2,5 × LSN Alanine aminotransférase (ALT) / aspartate aminotransférase (AST) ≤ 2,5 × LSN LSN

1 La fonction rénale (GFR ou CrCl) sera estimée ou mesurée selon la pratique standard de l'établissement traitant. La fonction rénale sera réévaluée au départ en utilisant la même méthodologie.

Remarque : Les valeurs de laboratoire qui sont légèrement en dehors des paramètres de test de laboratoire, si elles sont jugées comme non cliniquement significatives par l'investigateur de l'étude sur le site, peuvent être acceptables après discussion et examen par le médecin de l'étude commanditaire. Cela s'applique aux évaluations de dépistage en laboratoire et aux évaluations de base en laboratoire.

Critère d'exclusion:

1. Positif pour HLA-A*02:05 dans l'un ou l'autre des allèles, tel que déterminé par les tests de laboratoire central désignés par Adaptimmune. Les allèles HLA-A*02 ayant la même séquence protéique que HLA-A*02:05 dans les domaines de liaison peptidique (groupes P) seront également exclus. D'autres allèles peuvent être exclus après décision avec le commanditaire.
2. Le sujet a reçu ou prévoit de recevoir la thérapie/le traitement suivant avant la leucaphérèse ou la chimiothérapie lymphodéplétive, à moins qu'il ne soit arrêté conformément aux exigences de sevrage :
3. Toxicité d'un traitement anticancéreux antérieur qui n'a pas récupéré au grade ≤ 1 ou au niveau de référence avant l'inscription (à l'exception des toxicités non cliniquement significatives, par exemple, l'alopécie et le vitiligo). Les sujets présentant des toxicités de grade 2 jugées stables ou irréversibles (par exemple, une neuropathie périphérique) peuvent être inscrits.
4. Le sujet a des antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à la fludarabine, au cyclophosphamide ou à d'autres agents utilisés dans l'étude.
5. Le sujet a une maladie auto-immune ou à médiation immunitaire active qui n'a pas encore été résolue. Les sujets présentant des EI à médiation immunitaire secondaires à un traitement par immunothérapie qui se résolvent à un grade ≤ 1 sans stéroïdes sont autorisés. Les sujets souffrant d'hypothyroïdie, de diabète de type I, d'insuffisance surrénalienne ou d'insuffisance hypophysaire qui sont stables sous traitement substitutif sont éligibles. Les sujets souffrant de troubles tels que l'asthme, le vitiligo, le psoriasis ou la dermatite atopique qui sont bien contrôlés sans nécessiter d'immunosuppression systémique sont également éligibles. D'autres affections immunitaires stables ne nécessitant pas de prednisone > 20 mg/jour (ou son équivalent pour d'autres corticoïdes) peuvent être acceptables avec l'accord du Promoteur.
6. Le sujet a subi une intervention chirurgicale majeure dans les 4 semaines précédant la lymphodéplétion ; les sujets doivent avoir été complètement récupérés de toute toxicité liée à la chirurgie. Les toxicités liées à la chirurgie qui ne sont pas cliniquement significatives selon l'évaluation de l'investigateur peuvent être acceptables après discussion et accord avec le médecin de l'étude.
7. Maladie leptoméningée, méningite carcinomateuse ou métastases symptomatiques du système nerveux central (SNC). Les sujets ayant des antécédents de métastases symptomatiques du SNC doivent avoir reçu un traitement (c.-à-d. SRS, WBRT ou chirurgie) et être neurologiquement stables pendant au moins 1 mois, ne nécessitant pas de médicaments anti-épileptiques ou sans stéroïdes pendant au moins 14 jours avant la leucaphérèse et la lymphodéplétion. Les sujets qui ont des métastases asymptomatiques du SNC sans œdème associé, changement ou besoin de stéroïdes ou de médicaments anti-épileptiques sont éligibles. Si un tel sujet reçoit SRS ou WBRT, une période minimale de 2 semaines doit s'écouler entre la thérapie et la lymphodéplétion. Les médicaments anti-épileptiques prophylactiques sont autorisés.
8. Le sujet a toute autre malignité antérieure qui n'est pas considérée par l'investigateur comme étant en rémission complète. Le carcinome épidermoïde ou basocellulaire résécable de la peau est acceptable. Les tumeurs malignes antérieures qui ont été réséquées chirurgicalement et ne montrent aucun signe de maladie sont acceptables.

9. Maladie cardiovasculaire cliniquement significative, y compris, mais sans s'y limiter, l'un des éléments suivants :

   1. Électrocardiogramme (ECG) montrant une anomalie cliniquement significative lors du dépistage
   2. Arythmies cliniquement significatives non contrôlées
   3. Antécédents familiaux connus ou antécédents congénitaux de syndrome du QT prolongé ou antécédents de torsades de pointes
   4. Hypertension non contrôlée malgré un traitement médical optimal
   5. Syndrome coronarien aigu (angor ou infarctus du myocarde) au cours des 6 derniers mois
   6. Maladie cardiaque cliniquement significative définie par une insuffisance cardiaque congestive Classe 3 et 4 de la New York Heart Association
   7. Antécédents d'accident vasculaire cérébral, d'hémorragie du SNC, d'accident ischémique transitoire ou de déficit neurologique ischémique réversible au cours des 6 derniers mois

10. Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, l'un des éléments suivants :

    1. Une infection systémique en cours ou active, ou une infection localisée qui peut devenir systémique en raison de la procédure de leucaphérèse, par exemple, l'insertion d'un cathéter sera exclue. Les sujets souffrant d'infections urinaires ne seront inclus qu'après un traitement antibiotique. infection par le SRAS-CoV 2 [COVID-19], voir la section 10.4.4.1)
    2. Maladie pulmonaire cliniquement significative avec n'importe quel paramètre de la fonction pulmonaire < 60 % prédit (volume expiratoire forcé première respiration forcée [FEV1], capacité pulmonaire totale [TLC] ou capacité de diffusion des poumons pour le monoxyde de carbone [DLCO] ; note : pour les patients souffrant d'anémie , la DLCO corrigée pourrait être utilisée) évaluée avant la leucaphérèse et dans les 2 mois suivant le début de la chimiothérapie lymphodéplétive
    3. Besoin d'oxygène (en raison d'une maladie cardiaque ou pulmonaire)
    4. Maladie pulmonaire interstitielle (pneumonie) ou antécédents de pneumonectomie ou de maladie pulmonaire obstructive chronique avec ≥ 1 exacerbation dans l'année précédant la visite de dépistage qui a nécessité un traitement par des corticostéroïdes systémiques ou a entraîné une hospitalisation
    5. Hospitalisation pour occlusion intestinale au cours des 2 derniers mois
    6. Hématose ou saignement important d'un organe au cours des 2 derniers mois
    7. Ascite ou épanchement pleural nécessitant une paracentèse ou une thoracentèse répétée (2 en 4 semaines) au cours des 2 derniers mois
    8. Atteinte tumorale cardiaque ou péricardique (avant la lymphodéplétion)

11. Infection active par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), le virus de l'hépatite B (VHB), le virus de l'hépatite C (VHC) ou le virus de la leucémie à cellules T humaine (HTLV) tel que défini ci-dessous. Un nouveau dépistage des marqueurs de maladies infectieuses n'est pas nécessaire au départ (avant la lymphodéplétion) à moins que > 6 mois ne se soient écoulés.

    1. Sérologie positive pour le VIH
    2. Infection à l'hépatite B active démontrée par le test de l'antigène de surface de l'hépatite B. Les sujets qui sont négatifs pour l'antigène de surface de l'hépatite B mais qui sont positifs pour les anticorps du noyau de l'hépatite B doivent avoir un ADN de l'hépatite B indétectable et recevoir une prophylaxie contre la réactivation virale. La prophylaxie doit être initiée avant le traitement lymphodéplétif et poursuivie pendant 6 mois.
    3. Infection à l'hépatite C active démontrée par le test de l'acide ribonucléique (ARN) de l'hépatite C. Les sujets qui sont positifs pour les anticorps du VHC seront dépistés pour l'ARN du VHC par n'importe quel test de transcription inverse-réaction en chaîne par polymérase (RT PCR) ou d'ADN ramifié (bDNA). Si l'anticorps du VHC est positif, l'éligibilité sera déterminée sur la base d'une valeur d'ARN de dépistage négative.
    4. Sérologie positive pour HTLV 1 ou 2
12. Le sujet est enceinte ou allaite.
13. Sujets ayant une dépendance aux drogues illicites ou à l'alcool au cours de l'année écoulée.
14. De l'avis de l'enquêteur, il est peu probable que le sujet se conforme pleinement aux exigences du protocole.
15. L'intolérance au nivolumab comprend une réaction allergique sévère au nivolumab ou à l'un des composants (actifs ou inactifs) du nivolumab.