ADP-A2M4CD8-Monotherapie und in Kombination mit Nivolumab bei HLA-A2+-Patienten mit MAGE-A4-positivem Eierstockkrebs (SURPASS-3)

Einschlusskriterien:

• Die Eignung der Probanden wird vor der Leukapherese UND vor der lymphodepletierenden Chemotherapie (sofern nicht anders angegeben) beurteilt und sie müssen alle festgelegten Kriterien für die Studienteilnahme erfüllen.

Einschlusskriterien:

1. Der Proband (oder gesetzlich bevollmächtigte Vertreter) hat der Teilnahme freiwillig zugestimmt, indem er eine schriftliche Einverständniserklärung gemäß den Richtlinien für gute klinische Praxis (GCP) des International Council for Harmonisation (ICH) und den geltenden lokalen Vorschriften abgegeben hat.
2. Der Proband (oder gesetzlich bevollmächtigte Vertreter) hat zugestimmt, alle im Protokoll vorgeschriebenen Verfahren einzuhalten, einschließlich studienbezogener Bewertungen und Management durch die behandelnde Einrichtung für die Dauer der Studie, einschließlich LTFU.
3. Das Subjekt ist zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung (ICF) für das Pre-Screening ≥ 18 und ≤ 75 Jahre alt.
4. Das Subjekt hat eine histologisch bestätigte Diagnose eines hochgradigen serösen oder hochgradigen endometrioiden rezidivierenden Ovarialkarzinoms, einschließlich primärem Peritoneal- und Eileiterkarzinom.
5. Das Subjekt hat eine messbare Krankheit gemäß RECIST v1.1 vor der Lymphodepletion. Eine messbare Erkrankung ist vor der Leukapherese nicht erforderlich.

6. Das Subjekt hat die folgenden krankheitsspezifischen Vortherapieanforderungen:

   1. Die Anfangstherapie muss mindestens 3 Zyklen einer vorherigen platin- und taxanbasierten Chemotherapie für die Primärerkrankung umfasst haben, möglicherweise einschließlich intraperitonealer Therapie, Konsolidierung oder verlängerter Therapie (Erhaltung/Konsolidierung).
   2. Die Probanden können bis zu 4 vorherige Kombinationstherapien oder systemische Einzelwirkstoffbehandlungen für rezidivierende oder metastasierende Erkrankungen erhalten, die Prüftherapien umfassen können, sofern dies nicht mit dem Sponsor oder dem Beauftragten besprochen und vereinbart wurde.
   3. Patienten, die nur eine Linie einer platinbasierten Therapie erhalten haben, müssen zwischen 93 und 183 Tagen nach Abschluss der platinbasierten Therapie als Teil der Erstlinienbehandlung von Eierstockkrebs Fortschritte gemacht haben. Patienten, die innerhalb von 92 Tagen nach Abschluss der platinbasierten Therapie in der Erstlinienbehandlung Fortschritte gemacht haben, sind ausgeschlossen.
   4. Patienten, die 2 oder mehr Linien einer platinbasierten Therapie erhalten haben, müssen während oder innerhalb von 183 Tagen nach Abschluss der letzten platinbasierten Therapie zur Behandlung von rezidivierendem Eierstockkrebs Fortschritte gemacht haben. Die Anzahl der Tage (platinfreies Intervall) sollte vom Datum der letzten verabreichten Dosis der Platintherapie bis zum Datum der Dokumentation der Progression berechnet werden.
   5. Patienten mit einer bekannten BRCA-Mutation (Keimbahn oder somatisch) müssen eine Polyadenosindiphosphat-Ribose-Polymerase (PARP) erhalten haben.
   6. Die Probanden müssen Bevacizumab erhalten haben.
7. Positiv für HLA-A*02:01-, HLA-A*02:02-, HLA-A*02:03- oder HLA-A*02:06-Allel, wie durch von Adaptimmune benannte zentrale Labortests bestimmt. HLA-A*02-Allele mit derselben Proteinsequenz in den Peptidbindungsdomänen (P-Gruppe) werden ebenfalls eingeschlossen sein. Andere HLA-A*02-Allele können nach Entscheidung mit dem Sponsor in Frage kommen.
8. Die MAGE-A4-Expression, definiert als ≥ 30 % der Tumorzellen, die laut IHC ≥ 2+ sind, sollte in der Vorscreening-Periode entweder anhand einer Archivprobe oder einer frischen Biopsie dokumentiert werden. Alle Proben müssen von einem von Adaptimmune benannten Zentrallabor pathologisch untersucht worden sein, um die Expression zu bestätigen.
9. Der Proband hat einen Leistungsstatus (PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1.
10. Das Subjekt hat eine linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) von ≥ 50 % oder der institutionellen Untergrenze des Normalbereichs, je nachdem, welcher Wert niedriger ist.
11. Das Subjekt ist für die Leukapherese geeignet, und für die Zellentnahme kann ein angemessener venöser Zugang hergestellt werden.
12. Personen im gebärfähigen Alter müssen einen negativen Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest haben UND sich bereit erklären, eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden, die mit der ersten Dosis der Chemotherapie beginnt und mindestens 12 Monate lang oder 4 Monate lang fortgesetzt wird, nachdem die genmodifizierten Zellen nicht vorhanden sind länger im Blut nachweisbar ist, oder 6 Monate nach der letzten Nivolumab-Dosis, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist. Probanden im gebärfähigen Alter müssen auch zustimmen, während dieser Zeiträume auf Eizellspende, -lagerung oder -banking zu verzichten.
13. Die Probanden müssen beim Screening (innerhalb von 7 Tagen nach der Leukapherese) und zu Studienbeginn einen Raumluftsauerstoffsättigungstest von ≥ 90 % aufweisen.
14. Das Subjekt muss eine angemessene Organfunktion haben, wie durch die Laborwerte in der folgenden Tabelle angegeben.

System Laborwert Hämatologisch Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 × 109/l (ohne Granulozytenkolonie-stimulierender Faktor [G-CSF]-Unterstützung) Thrombozyten ≥ 100 × 109/l (ohne Transfusionsunterstützung innerhalb von 5 Tagen vor Leukapherese und Lymphdepletion) Hämoglobin (Hb) ≥ 90 g/l (ohne Transfusionsunterstützung innerhalb von 5 Tagen vor Leukapherese und Lymphodepletion) Gerinnung Prothrombinzeit oder international normalisierte Ratio (INR) ≤ 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN), sofern keine therapeutische Antikoagulation erhalten wird Partielle Thromboplastinzeit ≤ 1,5 × ULN, sofern keine therapeutische Antikoagulation erhalten wird Renale Glomeruläre Filtrationsrate (GFR) oder Kreatinin-Clearance (CrCl) (geschätzt oder berechnet)1 ≥ 50 ml/min /1,73 m2 oder ≥ 50 ml/min Gesamt-Bilirubin im Leberserum ≤ 1,5 × ULN ( es sei denn, der Proband hat ein dokumentiertes Gilbert-Syndrom mit direktem Bilirubin < 35 % des Gesamtbilirubins) Ausnahme: Probanden mit Lebermetastasen ≤ 2,5 × ULN Alanin-Aminotransferase (ALT) / Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN Ausnahme: Probanden mit Lebermetastasen ≤ 5,0 × ULN ULN

1 Die Nierenfunktion (GFR oder CrCl) wird gemäß der Standardpraxis in der behandelnden Einrichtung geschätzt oder gemessen. Die Nierenfunktion wird zu Studienbeginn mit der gleichen Methodik neu bewertet.

Hinweis: Laborwerte, die geringfügig von den Labortestparametern abweichen, können nach Erörterung und Überprüfung durch den Studienarzt des Sponsors akzeptabel sein, wenn sie vom Prüfer der Standortstudie als klinisch nicht signifikant bewertet wurden. Dies gilt für Screening-Laborbewertungen und Baseline-Laborbewertungen.

Ausschlusskriterien:

1. Positiv für HLA-A*02:05 in jedem Allel, wie durch von Adaptimmune benannte zentrale Labortests bestimmt. HLA-A*02-Allele mit derselben Proteinsequenz wie HLA-A*02:05 in den Peptidbindungsdomänen (P-Gruppen) werden ebenfalls ausgeschlossen. Andere Allele können nach Entscheidung mit dem Sponsor ausgeschlossen werden.
2. Der Proband hat die folgende Therapie/Behandlung vor der Leukapherese oder lymphodepletierenden Chemotherapie erhalten oder plant, diese zu erhalten, es sei denn, er wird gemäß den Auswaschanforderungen abgebrochen:
3. Toxizität aus einer früheren Krebstherapie, die sich vor der Aufnahme nicht auf Grad ≤ 1 oder den Ausgangswert erholt hat (mit Ausnahme von nicht klinisch signifikanten Toxizitäten, z. B. Alopezie und Vitiligo). Patienten mit Toxizitäten Grad 2, die als stabil oder irreversibel gelten (z. B. periphere Neuropathie), können aufgenommen werden.
4. Das Subjekt hat eine Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Fludarabin, Cyclophosphamid oder anderen in der Studie verwendeten Mitteln zurückzuführen sind.
5. Das Subjekt hat eine aktive Autoimmun- oder immunvermittelte Krankheit, die noch nicht behoben wurde. Patienten mit immunvermittelten UE nach einer Behandlung mit Immuntherapie, die auf Steroide des Grades ≤ 1 zurückgehen, sind erlaubt. Patienten mit Hypothyreose, Typ-I-Diabetes, Nebenniereninsuffizienz oder Hypophyseninsuffizienz, die unter Ersatztherapie stabil sind, sind geeignet. Patienten mit Erkrankungen wie Asthma, Vitiligo, Psoriasis oder atopischer Dermatitis, die gut kontrolliert sind, ohne dass eine systemische Immunsuppression erforderlich ist, sind ebenfalls geeignet. Andere stabile Immunerkrankungen, die keine Prednison > 20 mg/Tag (oder das Äquivalent für andere Kortikosteroide) erfordern, können mit Zustimmung des Sponsors akzeptabel sein.
6. Das Subjekt hatte eine größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor der Lymphodepletion; Die Probanden sollten sich vollständig von allen mit der Operation verbundenen Toxizitäten erholt haben. Operationsbedingte Toxizitäten, die nach Einschätzung des Prüfarztes nicht klinisch signifikant sind, können nach Absprache und Zustimmung mit dem Studienarzt akzeptabel sein.
7. Leptomeningeale Erkrankung, karzinomatöse Meningitis oder symptomatische Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS). Patienten mit symptomatischen ZNS-Metastasen in der Vorgeschichte müssen behandelt worden sein (d. h. SRS, WBRT oder Operation) und für mindestens 1 Monat neurologisch stabil sein, keine Medikamente gegen Krampfanfälle benötigen oder mindestens 14 Tage vor der Leukapherese keine Steroide mehr einnehmen und Lymphödepletion. Probanden mit asymptomatischen ZNS-Metastasen ohne damit verbundenes Ödem, Verschiebung oder Bedarf an Steroiden oder Antikonvulsiva sind geeignet. Wenn ein solcher Patient SRS oder WBRT erhält, muss zwischen der Therapie und der Lymphodepletion ein Zeitraum von mindestens 2 Wochen vergehen. Prophylaktische Medikamente gegen Krampfanfälle sind erlaubt.
8. Das Subjekt hat eine andere frühere Malignität, die vom Ermittler nicht als vollständig remissioniert angesehen wird. Resektables Plattenepithel- oder Basalzellkarzinom der Haut ist akzeptabel. Frühere Malignome, die chirurgisch reseziert wurden und keine Anzeichen einer Krankheit zeigen, sind akzeptabel.

9. Klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf eine der folgenden:

   1. Elektrokardiogramm (EKG), das beim Screening klinisch signifikante Anomalien zeigt
   2. Unkontrollierte klinisch signifikante Arrhythmien
   3. Bekannte Familiengeschichte oder angeborene Geschichte eines verlängerten QT-Syndroms oder Geschichte von Torsade de Pointes
   4. Unkontrollierter Bluthochdruck trotz optimaler medikamentöser Therapie
   5. Akute Koronarsyndrome (Angina pectoris oder Myokardinfarkt) in den letzten 6 Monaten
   6. Klinisch signifikante Herzerkrankung, definiert durch dekompensierte Herzinsuffizienz der New York Heart Association Klasse 3 und 4
   7. Vorgeschichte von Schlaganfall, ZNS-Blutung, transitorischer ischämischer Attacke oder reversiblem ischämischem neurologischem Defizit innerhalb der letzten 6 Monate

10. Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf eine der folgenden:

    1. Eine anhaltende oder aktive systemische Infektion oder eine lokalisierte Infektion, die aufgrund eines Leukaphereseverfahrens systemisch werden kann, z. B. das Einführen eines Katheters, wird ausgeschlossen. Patienten mit Harnwegsinfektionen werden nur nach einer Behandlung mit Antibiotika aufgenommen. (For SARS-CoV 2 [COVID-19] Infektion, siehe Abschnitt 10.4.4.1)
    2. Klinisch signifikante Lungenerkrankung mit einem beliebigen Lungenfunktionsparameter < 60 % des Sollwerts (forciertes Exspirationsvolumen, erster forcierter Atemzug [FEV1], Gesamtlungenkapazität [TLC] oder Diffusionskapazität der Lungen für Kohlenmonoxid [DLCO]; Hinweis: für Patienten mit Anämie , korrigiertes DLCO könnte verwendet werden) vor der Leukapherese und innerhalb von 2 Monaten nach Beginn der lymphodepletierenden Chemotherapie bewertet
    3. Bedarf an Sauerstoffunterstützung (aufgrund von Herz- oder Lungenerkrankungen)
    4. Interstitielle Lungenerkrankung (Pneumonitis) oder Pneumonektomie in der Vorgeschichte oder chronisch obstruktive Lungenerkrankung mit ≥ 1 Exazerbation innerhalb von 1 Jahr vor dem Screening-Besuch, die eine Behandlung mit systemischen Kortikosteroiden erforderte oder zu einem Krankenhausaufenthalt führte
    5. Krankenhausaufenthalt wegen Darmverschluss in den letzten 2 Monaten
    6. Hämatose oder signifikante Organblutungen in den letzten 2 Monaten
    7. Aszites oder Pleuraerguss, der eine wiederholte (2 innerhalb von 4 Wochen) Parazentese oder Thorakozentese innerhalb der letzten 2 Monate erfordert
    8. Beteiligung von Herz- oder Perikardtumoren (vor Lymphödepletion)

11. Aktive Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV), dem Hepatitis-B-Virus (HBV), dem Hepatitis-C-Virus (HCV) oder dem humanen T-Zell-Leukämievirus (HTLV), wie unten definiert. Ein erneutes Screening auf Infektionskrankheitsmarker ist zu Studienbeginn (vor Lymphdepletion) nicht erforderlich, es sei denn, > 6 Monate sind vergangen.

    1. Positive Serologie für HIV
    2. Aktive Hepatitis-B-Infektion, nachgewiesen durch Test auf Hepatitis-B-Oberflächenantigen. Patienten, die Hepatitis-B-Oberflächenantigen-negativ, aber Hepatitis-B-Core-Antikörper-positiv sind, müssen eine nicht nachweisbare Hepatitis-B-DNA aufweisen und eine Prophylaxe gegen virale Reaktivierung erhalten. Die Prophylaxe sollte vor der lymphodepletierenden Therapie eingeleitet und über 6 Monate fortgeführt werden.
    3. Aktive Hepatitis-C-Infektion, nachgewiesen durch Hepatitis-C-Ribonukleinsäure (RNA)-Test. Probanden, die HCV-Antikörper-positiv sind, werden auf HCV-RNA durch einen Assay mit reverser Transkriptions-Polymerase-Kettenreaktion (RT-PCR) oder verzweigter DNA (bDNA) untersucht. Wenn der HCV-Antikörper positiv ist, wird die Eignung basierend auf einem negativen Screening-RNA-Wert bestimmt.
    4. Positive Serologie für HTLV 1 oder 2
12. Das Subjekt ist schwanger oder stillt.
13. Probanden, die innerhalb des letzten Jahres eine illegale Drogen- oder Alkoholabhängigkeit hatten.
14. Nach Meinung des Ermittlers wird das Subjekt die Protokollanforderungen wahrscheinlich nicht vollständig erfüllen.
15. Eine Intoleranz gegenüber Nivolumab umfasst eine schwere allergische Reaktion auf Nivolumab oder einen der Bestandteile (aktiv oder inaktiv) von Nivolumab.