ADP-A2M4CD8 monotherapie en in combinatie met nivolumab bij HLA-A2+-proefpersonen met MAGE-A4-positieve ovariumkanker (SURPASS-3)

Inclusiecriteria:

• Proefpersonen zullen worden beoordeeld op geschiktheid voorafgaand aan leukaferese EN voorafgaand aan lymfodepletiechemotherapie (tenzij anders vermeld) en moeten voldoen aan alle gespecificeerde criteria voor deelname aan het onderzoek.

Inclusiecriteria:

1. Proefpersoon (of wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger) heeft vrijwillig ingestemd met deelname door schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven in overeenstemming met de richtlijnen van de International Council for Harmonization (ICH) Good Clinical Practice (GCP) en toepasselijke lokale regelgeving.
2. Proefpersoon (of wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger) heeft ermee ingestemd zich te houden aan alle protocol-vereiste procedures, inclusief studiegerelateerde beoordelingen en beheer door de behandelende instelling voor de duur van de studie, inclusief LTFU.
3. Proefpersoon is ≥ 18 en ≤ 75 jaar oud op het moment dat het toestemmingsformulier voor prescreening (ICF) wordt ondertekend.
4. Patiënt heeft een histologisch bevestigde diagnose van hoogwaardig sereus of hoogwaardig endometrioïde recidiverend ovariumcarcinoom, inclusief primair peritoneaal- en eileidercarcinoom.
5. Proefpersoon heeft een meetbare ziekte volgens RECIST v1.1 voorafgaand aan lymfodepletie. Meetbare ziekte is niet vereist voorafgaand aan leukaferese.

6. Proefpersoon heeft de volgende ziektespecifieke voorafgaande therapievereisten:

   1. De initiële therapie moet ten minste 3 cycli van een eerder op platina en taxaan gebaseerd chemotherapieregime voor de primaire ziekte hebben omvat, mogelijk inclusief intraperitoneale therapie, consolidatie of verlengde therapie (onderhoud/consolidatie).
   2. Proefpersonen kunnen maximaal 4 eerdere combinatiebehandelingen of systemische behandeling met één middel krijgen voor recidiverende of gemetastaseerde ziekte, die experimentele therapieën kan omvatten, tenzij besproken en overeengekomen met de sponsor of aangewezen persoon.
   3. Proefpersonen die slechts 1 lijn van op platina gebaseerde therapie hebben gekregen, moeten vooruitgang hebben geboekt tussen 93 en 183 dagen na voltooiing van de op platina gebaseerde therapie als onderdeel van de eerstelijnsbehandeling van eierstokkanker. Proefpersonen die binnen 92 dagen na het voltooien van op platina gebaseerde therapie progressie hebben gemaakt in de eerstelijnsbehandeling, worden uitgesloten.
   4. Proefpersonen die 2 of meer lijnen van op platina gebaseerde therapie hebben gekregen, moeten vooruitgang hebben geboekt tijdens of binnen 183 dagen na voltooiing van de laatste op platina gebaseerde therapie voor de behandeling van recidiverende eierstokkanker. Het aantal dagen (platinavrij interval) moet worden berekend vanaf de datum van de laatste toegediende dosis platinatherapie tot de datum waarop de progressie is gedocumenteerd.
   5. Proefpersonen met een bekende BRCA-mutatie (kiemlijn of somatisch) moeten een polyadenosinedifosfaat-ribosepolymerase (PARP) hebben gekregen.
   6. Proefpersonen moeten bevacizumab hebben gekregen.
7. Positief voor HLA-A*02:01-, HLA-A*02:02-, HLA-A*02:03- of HLA-A*02:06-allel zoals bepaald door middel van door Adaptimmune aangewezen centrale laboratoriumtests. HLA-A*02-allelen met dezelfde eiwitsequentie in de peptidebindingsdomeinen (P-groep) zullen ook worden opgenomen. Andere HLA-A*02-allelen kunnen in aanmerking komen na afstemming met de sponsor.
8. MAGE-A4-expressie, gedefinieerd als ≥ 30% van de tumorcellen die ≥ 2+ zijn volgens IHC, moet worden gedocumenteerd tijdens de pre-screeningperiode op basis van een archiefmonster of een verse biopsie. Alle monsters moeten pathologisch zijn beoordeeld door een door Adaptimmun aangewezen centraal laboratorium dat de expressie bevestigt.
9. Proefpersoon heeft een Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status (PS) van 0 of 1.
10. De proefpersoon heeft een linkerventrikelejectiefractie (LVEF) van ≥ 50% of de institutionele ondergrens van het normale bereik, afhankelijk van welke lager is.
11. De proefpersoon is geschikt voor leukaferese en er kan een adequate veneuze toegang tot stand worden gebracht voor de verzameling van cellen.
12. Proefpersonen die zwanger kunnen worden, moeten een negatieve urine- of serumzwangerschapstest hebben EN moeten ermee instemmen een zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken vanaf de eerste dosis chemotherapie en doorgaan gedurende ten minste 12 maanden of gedurende 4 maanden nadat de gen-gemodificeerde cellen zijn verdwenen langer in het bloed gedetecteerd, of 6 maanden na de laatste dosis nivolumab, afhankelijk van welke periode het langst is. Onderwerpen die zwanger kunnen worden, moeten er ook mee instemmen om gedurende dezelfde periodes af te zien van eiceldonatie, opslag of bankieren.
13. Proefpersonen moeten een ≥ 90% zuurstofverzadigingstest in de kamerlucht hebben in rust bij screening (binnen 7 dagen na leukaferese) en bij baseline.
14. De proefpersoon moet een adequate orgaanfunctie hebben, zoals aangegeven door de laboratoriumwaarden in de onderstaande tabel.

Systeem Laboratorium Waarde Hematologisch Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 × 109/l (zonder ondersteuning voor granulocytkoloniestimulerende factor [G-CSF]) Bloedplaatjes ≥ 100 × 109/l (zonder transfusieondersteuning binnen 5 dagen voorafgaand aan leukaferese en lymfodepletie) Hemoglobine (Hb) ≥ 90 g/l (zonder transfusieondersteuning binnen 5 dagen voorafgaand aan leukaferese en lymfodepletie) Stolling Protrombinetijd of International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 × bovengrens van normaal (ULN), tenzij therapeutische anticoagulatie wordt gegeven Gedeeltelijke tromboplastinetijd ≤ 1,5 × ULN, tenzij therapeutische antistollingstherapie wordt gegeven Renale glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) of creatinineklaring (CrCl) (geschat of berekend)1 ≥ 50 ml/min /1,73 m2 of ≥ 50 ml/min Hepatisch serum totaal bilirubine ≤ 1,5 × ULN ( tenzij proefpersoon het syndroom van Gilbert heeft gedocumenteerd met direct bilirubine < 35% van totaal bilirubine) Uitzondering: proefpersonen met levermetastase ≤ 2,5 × ULN Alanineaminotransferase (ALT) / aspartaataminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN Uitzondering: proefpersonen met levermetastase ≤ 5,0 × ULN

1 De nierfunctie (GFR of CrCl) wordt geschat of gemeten volgens de standaardpraktijk van de behandelende instelling. De nierfunctie zal opnieuw worden beoordeeld bij baseline met dezelfde methodologie.

Opmerking: Laboratoriumwaarden die iets afwijken van de parameters van de laboratoriumtest, indien beoordeeld als niet klinisch significant door de onderzoeker van de locatiestudie, kunnen acceptabel zijn na bespreking en beoordeling door de sponsoronderzoeksarts. Dit geldt voor screeningslaboratoriumbeoordelingen en baseline laboratoriumbeoordelingen.

Uitsluitingscriteria:

1. Positief voor HLA-A*02:05 in elk van de allelen zoals bepaald door middel van door Adaptimmun aangewezen centrale laboratoriumtests. HLA-A*02-allelen met dezelfde eiwitsequentie als HLA-A*02:05 in de peptidebindingsdomeinen (P-groepen) zullen ook worden uitgesloten. Andere allelen kunnen worden uitgesloten na beoordeling door de sponsor.
2. Proefpersoon heeft voorafgaand aan leukaferese of lymfodepletiechemotherapie de volgende therapie/behandeling gekregen of is van plan deze te krijgen, tenzij gestopt volgens de wash-outvereisten:
3. Toxiciteit van eerdere antikankertherapie die niet is hersteld tot graad ≤ 1 of baseline voorafgaand aan inschrijving (behalve voor niet-klinisch significante toxiciteiten, bijv. alopecia en vitiligo). Proefpersonen met graad 2-toxiciteiten die als stabiel of onomkeerbaar worden beschouwd (bijv. perifere neuropathie) kunnen worden ingeschreven.
4. Proefpersoon heeft een voorgeschiedenis van allergische reacties die worden toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als fludarabine, cyclofosfamide of andere middelen die in het onderzoek zijn gebruikt.
5. Proefpersoon heeft een actieve auto-immuunziekte of immuungemedieerde ziekte die nog niet is verholpen. Proefpersonen met immuungemedieerde bijwerkingen secundair aan behandeling met immunotherapie die verdwijnen naar graad ≤ 1 steroïden zijn toegestaan. Personen met hypothyreoïdie, diabetes type I, bijnierinsufficiëntie of hypofyse-insufficiëntie die stabiel zijn op vervangende therapie komen in aanmerking. Onderwerpen met aandoeningen zoals astma, vitiligo, psoriasis of atopische dermatitis die goed onder controle zijn zonder dat systemische immunosuppressie nodig is, komen ook in aanmerking. Andere stabiele immuunaandoeningen waarvoor geen prednison > 20 mg/dag (of het equivalent daarvan voor andere corticosteroïden) nodig is, kunnen met instemming van de sponsor aanvaardbaar zijn.
6. Proefpersoon onderging een grote operatie binnen 4 weken voorafgaand aan lymfodepletie; proefpersonen hadden volledig hersteld moeten zijn van eventuele chirurgische toxiciteiten. Chirurgische toxiciteiten die volgens de beoordeling van de onderzoeker niet klinisch significant zijn, kunnen na overleg en overeenstemming met de onderzoeksarts aanvaardbaar zijn.
7. Leptomeningeale ziekte, carcinomateuze meningitis of symptomatische metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS). Proefpersonen met een voorgeschiedenis van symptomatische CZS-metastasen moeten een behandeling hebben ondergaan (d.w.z. SRS, WBRT of een operatie) en neurologisch stabiel zijn gedurende ten minste 1 maand, geen anti-epileptica nodig hebben, of steroïden gedurende ten minste 14 dagen voorafgaand aan leukaferese en lymfodepletie. Onderwerpen met asymptomatische CZS-metastasen zonder geassocieerd oedeem, verschuiving of behoefte aan steroïden of anti-epileptische medicatie komen in aanmerking. Als zo'n persoon SRS of WBRT krijgt, moet er minimaal 2 weken zitten tussen de therapie en de lymfodepletie. Profylactische anti-epileptica zijn toegestaan.
8. Proefpersoon heeft een andere eerdere maligniteit die door de onderzoeker niet als volledig in remissie wordt beschouwd. Resectabel plaveisel- of basaalcelcarcinoom van de huid is acceptabel. Eerdere maligniteiten die chirurgisch zijn verwijderd en geen tekenen van ziekte vertonen, zijn acceptabel.

9. Klinisch significante cardiovasculaire aandoeningen, waaronder, maar niet beperkt tot, een van de volgende:

   1. Elektrocardiogram (ECG) met klinisch significante afwijkingen bij screening
   2. Ongecontroleerde klinisch significante aritmieën
   3. Bekende familiegeschiedenis of aangeboren geschiedenis van verlengd QT-syndroom of geschiedenis van torsade de pointes
   4. Ongecontroleerde hypertensie ondanks optimale medische therapie
   5. Acuut coronair syndroom (angina pectoris of myocardinfarct) in de afgelopen 6 maanden
   6. Klinisch significante hartziekte gedefinieerd door congestief hartfalen New York Heart Association klasse 3 en 4
   7. Voorgeschiedenis van beroerte, CZS-bloeding, voorbijgaande ischemische aanval of reversibel ischemisch neurologisch tekort in de afgelopen 6 maanden

10. Ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief maar niet beperkt tot een van de volgende:

    1. Aanhoudende of actieve systemische infectie, of plaatselijke infectie die systemisch kan worden als gevolg van een leukafereseprocedure, bijv. het inbrengen van een katheter wordt uitgesloten. Proefpersonen met urineweginfecties worden alleen opgenomen na behandeling met antibiotica SARS-CoV 2 [COVID-19]-infectie, zie paragraaf 10.4.4.1)
    2. Klinisch significante longziekte met 1 longfunctieparameter < 60% voorspeld (geforceerd expiratoir volume eerste geforceerde ademhaling [FEV1], totale longcapaciteit [TLC] of diffusiecapaciteit van longen voor koolmonoxide [DLCO]; opmerking: voor patiënten met anemie , gecorrigeerde DLCO kan worden gebruikt) beoordeeld voorafgaand aan leukaferese en binnen 2 maanden na aanvang van lymfodepletiechemotherapie
    3. Vereiste voor zuurstofondersteuning (vanwege hart- of longziekte)
    4. Interstitiële longziekte (pneumonitis) of voorgeschiedenis van pneumonectomie of chronische obstructieve longziekte met ≥ 1 exacerbatie binnen 1 jaar voorafgaand aan het screeningsbezoek waarvoor behandeling met systemische corticosteroïden nodig was of resulteerde in ziekenhuisopname
    5. Ziekenhuisopname voor darmobstructie in de afgelopen 2 maanden
    6. Hematose of significante orgaanbloeding in de afgelopen 2 maanden
    7. Ascites of pleurale effusie waarvoor herhaalde (2 binnen 4 weken) paracentese of thoracentese in de afgelopen 2 maanden vereist is
    8. Betrokkenheid van hart- of pericardiale tumoren (vóór lymfodepletie)

11. Actieve infectie met humaan immunodeficiëntievirus (HIV), hepatitis B-virus (HBV), hepatitis C-virus (HCV) of humaan T-celleukemievirus (HTLV), zoals hieronder gedefinieerd. Opnieuw screenen op markers van infectieziekten is niet vereist bij baseline (vóór lymfodepletie), tenzij er meer dan 6 maanden zijn verstreken.

    1. Positieve serologie voor HIV
    2. Actieve hepatitis B-infectie zoals aangetoond door test op hepatitis B-oppervlakteantigeen. Proefpersonen die hepatitis B-oppervlakte-antigeen-negatief zijn, maar hepatitis B-kernantilichaam-positief, moeten niet-detecteerbaar hepatitis B-DNA hebben en profylaxe tegen virale reactivering krijgen. Profylaxe moet worden gestart voorafgaand aan de lymfodepletietherapie en moet gedurende 6 maanden worden voortgezet.
    3. Actieve hepatitis C-infectie zoals aangetoond door hepatitis C-ribonucleïnezuur (RNA)-test. Proefpersonen die HCV-antilichaampositief zijn, zullen worden gescreend op HCV-RNA door middel van een omgekeerde transcriptie-polymerasekettingreactie (RT PCR) of vertakte DNA (bDNA)-assay. Als HCV-antilichaam positief is, wordt bepaald of u in aanmerking komt op basis van een negatieve screening-RNA-waarde.
    4. Positieve serologie voor HTLV 1 of 2
12. Onderwerp is zwanger of geeft borstvoeding.
13. Proefpersonen die het afgelopen jaar verslaafd zijn geraakt aan illegale drugs of alcohol.
14. Naar de mening van de onderzoeker zal de proefpersoon waarschijnlijk niet volledig voldoen aan de protocolvereisten.
15. Intolerantie voor nivolumab omvat een ernstige allergische reactie op nivolumab of op een van de componenten (actief of inactief) van nivolumab.