ADP-A2M4CD8-monoterapia ja yhdistelmänä nivolumabin kanssa HLA-A2+-potilailla, joilla on MAGE-A4-positiivinen munasarjasyöpä (SURPASS-3)

Sisällyttämiskriteerit:

• Koehenkilöiden kelpoisuus arvioidaan ennen leukafereesia JA ennen lymfodepletoivaa kemoterapiaa (ellei toisin mainita), ja heidän on täytettävä kaikki määritellyt tutkimukseen osallistumiskriteerit.

Sisällyttämiskriteerit:

1. Tutkittava (tai laillisesti valtuutettu edustaja) on vapaaehtoisesti suostunut osallistumaan antamalla kirjallisen suostumuksen kansainvälisen harmonisointineuvoston (ICH) hyvän kliinisen käytännön (GCP) ohjeiden ja sovellettavien paikallisten määräysten mukaisesti.
2. Tutkittava (tai laillisesti valtuutettu edustaja) on suostunut noudattamaan kaikkia protokollan edellyttämiä menettelyjä, mukaan lukien tutkimukseen liittyvät arvioinnit ja hoitavan laitoksen hallinnointi tutkimuksen ajan, mukaan lukien LTFU.
3. Koehenkilö on ≥ 18 ja ≤ 75-vuotias Pre Screeningin tietoisen suostumuslomakkeen (ICF) allekirjoitushetkellä.
4. Koehenkilöllä on histologisesti vahvistettu diagnoosi korkea-asteisesta seroosista tai korkea-asteisesta endometrioidisesta toistuvasta munasarjasyövästä, mukaan lukien primaarinen vatsakalvon ja munanjohtimen syöpä.
5. Koehenkilöllä on mitattavissa oleva sairaus RECIST v1.1:n mukaisesti ennen lymfodepletiota. Mitattavissa olevaa sairautta ei vaadita ennen leukafereesia.

6. Tutkittavalla on seuraavat sairauskohtaiset aikaisemman hoidon vaatimukset:

   1. Alkuhoitoon on täytynyt sisältyä vähintään 3 sykliä aikaisempaa platina- ja taksaanipohjaista kemoterapiahoitoa primaarisen sairauden hoitoon, mahdollisesti intraperitoneaalista hoitoa, konsolidointia tai pidennettyä hoitoa (ylläpito/konsolidaatio).
   2. Koehenkilöt voivat saada enintään 4 aikaisempaa yhdistelmä- tai yksittäinen systeemistä hoito-ohjelmaa uusiutuvan tai metastaattisen sairauden vuoksi, joihin voi sisältyä tutkimushoitoja, ellei sponsorin tai nimetyn henkilön kanssa ole keskusteltu ja sovittu.
   3. Koehenkilöt, jotka ovat saaneet vain yhden sarjan platinapohjaista hoitoa, on täytynyt olla edenneet 93–183 päivää platinapohjaisen hoidon suorittamisesta osana munasarjasyövän etulinjan hoitoa. Koehenkilöt, jotka ovat edenneet 92 päivän sisällä platinapohjaisen hoidon päätyttyä etulinjan hoidossa, suljetaan pois.
   4. Potilaiden, jotka ovat saaneet 2 tai useampaa platinapohjaista hoitosarjaa, on täytynyt olla edistynyt uusimman toistuvan munasarjasyövän hoitoon tarkoitetun platinapohjaisen hoidon aikana tai 183 päivän kuluessa siitä. Päivien lukumäärä (platinavapaa aika) tulee laskea viimeisen platinahoidon annoksen päivämäärästä edistymisen dokumentointipäivään.
   5. Potilaiden, joilla on tunnettu BRCA-mutaatio (ituradan tai somaattinen), on täytynyt saada polyadenosiinidifosfaattiriboosipolymeraasia (PARP).
   6. Tutkittavien on täytynyt saada bevasitsumabia.
7. Positiivinen HLA-A*02:01-, HLA-A*02:02-, HLA-A*02:03- tai HLA-A*02:06-alleelille Adaptimmunen määrittämillä keskuslaboratoriotesteillä määritettynä. HLA-A*02-alleelit, joilla on sama proteiinisekvenssi peptidin sitomisdomeeneissa (P-ryhmä), sisällytetään myös. Muut HLA-A*02-alleelit voivat olla kelvollisia sponsorin kanssa tehdyn päätöksen jälkeen.
8. MAGE-A4:n ilmentyminen, joka määritellään ≥ 30 %:ksi kasvainsoluista, jotka ovat ≥ 2+ IHC:n mukaan, tulee dokumentoida ennen seulontajaksoa joko arkistoidun näytteen tai tuoreen biopsian perusteella. Kaikki näytteet on täytynyt patologisesti tarkastaa Adaptimmunen nimeämässä keskuslaboratoriossa, joka vahvistaa ilmentymisen.
9. Tutkittavan itäisen yhteistyön onkologiaryhmän (ECOG) suorituskykytila ​​(PS) on 0 tai 1.
10. Tutkittavan vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) on ≥ 50 % tai laitoksen normaalin alueen alaraja sen mukaan, kumpi on pienempi.
11. Kohde on kelvollinen leukafereesiin ja riittävä laskimopääsy solujen keräämiseen voidaan varmistaa.
12. Hedelmällisessä iässä olevilla koehenkilöillä on oltava negatiivinen virtsan tai seerumin raskaustesti JA heidän tulee suostua käyttämään erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää ensimmäisestä kemoterapiaannoksesta alkaen ja jatkamaan sitä vähintään 12 kuukautta tai 4 kuukautta sen jälkeen, kun geenimuunneltuja soluja ei ole poistettu. pidempään veressä tai 6 kuukautta viimeisen nivolumabiannoksen jälkeen sen mukaan, kumpi on pidempi. Hedelmällisessä iässä olevien on myös suostuttava pidättymään munien luovuttamisesta, varastoinnista tai pankkisiirrosta näinä samana ajanjaksona.
13. Koehenkilöillä on oltava ≥ 90 %:n huoneilman happisaturaatiotesti levossa seulonnan yhteydessä (7 päivän sisällä leukafereesista) ja lähtötilanteessa.
14. Koehenkilöllä on oltava riittävä elimen toiminta alla olevan taulukon laboratorioarvojen mukaisesti.

Järjestelmän laboratorioarvo Hematologinen Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,5 × 109/l (ilman granulosyyttipesäkkeitä stimuloivan tekijän [G-CSF] tukea) Verihiutaleet ≥ 100 × 109/l (ilman verensiirtotukea 5 päivän aikana ennen leukafereesia) ja Hemoglobinpletiota (Hb) ≥ 90 g/l (ilman verensiirtotukea 5 päivän aikana ennen leukafereesia ja lymfodepletiota) Koagulaatio Protrombiiniaika tai kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ≤ 1,5 × normaalin yläraja (ULN), ellei saa terapeuttista antikoagulaatiota Osittainen tromboplastiiniaika ≤ 1,5 × ULN, ellei saa terapeuttista antikoagulaatiota Munuaisten glomerulaarinen suodatusnopeus (GFR) tai kreatiniinipuhdistuma (CrCl) (arvioitu tai laskettu)1 ≥ 50 ml/min /1,73 m2 tai ≥ 50 ml/min Maksaseerumin kokonaisbilirubiini. 5 × ULN ≤ ellei koehenkilö ole dokumentoinut Gilbertin oireyhtymää, jossa suora bilirubiini on < 35 % kokonaisbilirubiinista) Poikkeus: Koehenkilöt, joiden maksametastaasit ≤ 2,5 × ULN Alaniiniaminotransferaasi (ALT) / aspartaattiaminotransferaasi (AST) ≤ 2,5 × ULN Poikkeus: Koehenkilöt, joilla on maksametastaasseja 5 × ULN. ULN

1 Munuaisten toiminta (GFR tai CrCl) arvioidaan tai mitataan hoitavan laitoksen tavanomaisen käytännön mukaisesti. Munuaisten toiminta arvioidaan uudelleen lähtötilanteessa käyttäen samaa menetelmää.

Huomautus: Laboratorioarvot, jotka poikkeavat hieman laboratoriotestin parametreista, jos tutkimuspaikan tutkija arvioi ne kliinisesti merkityksettömiksi, voivat olla hyväksyttäviä sponsoritutkimuksen lääkärin keskustelun ja arvioinnin jälkeen. Tämä koskee seulontalaboratorioarviointeja ja laboratorion perusarviointeja.

Poissulkemiskriteerit:

1. Positiivinen HLA-A*02:05:lle kummassakin alleelissa Adaptimmune-määrittämillä keskuslaboratoriotesteillä määritettynä. HLA-A*02-alleelit, joilla on sama proteiinisekvenssi kuin HLA-A*02:05 peptidiä sitovissa domeeneissa (P-ryhmät), suljetaan myös pois. Muut alleelit voivat olla poissulkevia sponsorin kanssa tehdyn päätöksen jälkeen.
2. Potilas on saanut tai suunnittelee saavansa seuraavaa hoitoa/hoitoa ennen leukafereesia tai lymfodepletoivaa kemoterapiaa, ellei sitä lopeteta huuhtoutumisvaatimusten mukaisesti:
3. Toksisuus aikaisemmasta syöpähoidosta, joka ei ole toipunut asteeseen ≤ 1 tai lähtötasoon ennen tutkimukseen osallistumista (lukuun ottamatta ei-kliinisesti merkittäviä toksisuuksia, kuten hiustenlähtö ja vitiligo). Koehenkilöt, joilla on vakaina tai palautumattomina arvioituja asteen 2 toksisuutta (esim. perifeerinen neuropatia), voidaan ottaa mukaan.
4. Koehenkilöllä on ollut allergisia reaktioita, joiden on katsottu johtuvan yhdisteistä, joiden kemiallinen tai biologinen koostumus on samanlainen kuin fludarabiini, syklofosfamidi tai muut tutkimuksessa käytetyt aineet.
5. Potilaalla on aktiivinen autoimmuunisairaus tai immuunivälitteinen sairaus, jota ei ole vielä ratkaistu. Potilaat, joilla on immuunivälitteisiä haittavaikutuksia immunoterapian jälkeen ja jotka paranevat asteen ≤ 1 steroideihin, ovat sallittuja. Potilaat, joilla on kilpirauhasen vajaatoiminta, tyypin I diabetes, lisämunuaisten vajaatoiminta tai aivolisäkkeen vajaatoiminta ja jotka ovat vakaat korvaushoidossa, ovat kelvollisia. Potilaat, joilla on sairauksia, kuten astma, vitiligo, psoriaasi tai atooppinen dermatiitti, jotka ovat hyvin hallinnassa ilman systeemistä immunosuppressiota, ovat myös kelvollisia. Muut vakaat immuunitilat, jotka eivät vaadi prednisonia > 20 mg/vrk (tai vastaavaa muilla kortikosteroidiaineilla), voivat olla hyväksyttäviä sponsorin suostumuksella.
6. Koehenkilölle tehtiin suuri leikkaus 4 viikon sisällä ennen lymfodepletiota; koehenkilöiden olisi pitänyt toipua kokonaan kaikista leikkauksiin liittyvistä toksisista vaikutuksista. Leikkaukseen liittyvät toksisuudet, jotka eivät ole kliinisesti merkittäviä tutkijan arvion mukaan, voivat olla hyväksyttäviä, kun asiasta on keskusteltu ja sovittu tutkimuslääkärin kanssa.
7. Leptomeningeaalinen sairaus, karsinomatoottinen aivokalvontulehdus tai oireiset keskushermoston etäpesäkkeet. Potilaiden, joilla on aiemmin ollut oireenmukaisia ​​keskushermoston etäpesäkkeitä, on täytynyt saada hoitoa (esim. SRS, WBRT tai leikkaus) ja niiden on oltava neurologisesti stabiileja vähintään 1 kuukauden ajan, eivätkä he tarvitse kouristuslääkkeitä tai steroideja vähintään 14 päivää ennen leukafereesia ja lymfodepletio. Tutkittavat, joilla on oireettomia keskushermoston etäpesäkkeitä ilman niihin liittyvää turvotusta, siirtymää tai steroidien tai kouristuslääkkeiden tarvetta, ovat kelpoisia. Jos tällainen henkilö saa SRS- tai WBRT-hoitoa, hoidon ja lymfodepletian välillä on oltava vähintään 2 viikkoa. Ennaltaehkäisevä kouristuslääke on sallittu.
8. Tutkittavalla on jokin muu aiempi pahanlaatuinen kasvain, jonka tutkija ei katso olevan täydellisessä remissiossa. Resekoitava ihon levyepiteeli- tai tyvisolusyöpä hyväksytään. Aiemmat pahanlaatuiset kasvaimet, jotka on leikattu kirurgisesti ja joissa ei ole merkkejä sairaudesta, ovat hyväksyttäviä.

9. Kliinisesti merkittävä sydän- ja verisuonisairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, mikä tahansa seuraavista:

   1. Elektrokardiogrammi (EKG), joka osoittaa kliinisesti merkittävää poikkeavuutta seulonnassa
   2. Hallitsemattomat kliinisesti merkittävät rytmihäiriöt
   3. Tunnettu suvussa tai synnynnäinen pidentynyt QT-oireyhtymä tai torsade de pointes -oireyhtymä
   4. Hallitsematon verenpaine optimaalisesta lääkehoidosta huolimatta
   5. Akuutti sepelvaltimooireyhtymä (angina tai sydäninfarkti) viimeisen 6 kuukauden aikana
   6. Kliinisesti merkittävä sydänsairaus, joka määritellään kongestiivinen sydämen vajaatoiminta New York Heart Associationin luokka 3 ja 4
   7. Aiemmin aivohalvaus, keskushermoston verenvuoto, ohimenevä iskeeminen kohtaus tai palautuva iskeeminen neurologinen vajaus viimeisen 6 kuukauden aikana

10. Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, mikä tahansa seuraavista:

    1. Meneillään oleva tai aktiivinen systeeminen infektio tai paikallinen infektio, joka voi muuttua systeemiseksi leukafereesitoimenpiteen, esim. katetrin asettamisen, seurauksena. Potilaat, joilla on virtsatietulehdus, otetaan mukaan vain antibioottihoidon jälkeen SARS-CoV 2 [COVID-19] -infektio, katso kohta 10.4.4.1)
    2. Kliinisesti merkittävä keuhkosairaus, jossa mikä tahansa keuhkojen toimintaparametri on < 60 % ennustettu (pakko uloshengityksen tilavuus ensimmäinen pakotettu hengitys [FEV1], keuhkojen kokonaiskapasiteetti [TLC] tai keuhkojen hiilimonoksidin diffuusiokyky [DLCO]; huomautus: potilaille, joilla on anemia , korjattua DLCO:ta voidaan käyttää) arvioitu ennen leukafereesia ja 2 kuukauden sisällä lymfodepletoivan kemoterapian aloittamisesta
    3. Happituen tarve (sydän- tai keuhkosairauden vuoksi)
    4. Interstitiaalinen keuhkosairaus (keuhkotulehdus) tai aiempi keuhkoputken poisto tai krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus, jonka paheneminen oli ≥ 1 vuoden sisällä ennen seulontakäyntiä, joka vaati systeemisten kortikosteroidien hoitoa tai johti sairaalahoitoon
    5. Sairaalahoito suolitukoksen vuoksi viimeisen 2 kuukauden aikana
    6. Hematoosi tai merkittävä elimen verenvuoto viimeisen 2 kuukauden aikana
    7. Askites tai keuhkopussin effuusio, joka vaatii toistuvan (2 4 viikon sisällä) paracenteesin tai thoracenteesin viimeisen 2 kuukauden aikana
    8. Sydämen tai perikardiaalisen kasvaimen osallistuminen (ennen lymfodepletiota)

11. Aktiivinen infektio ihmisen immuunikatoviruksella (HIV), hepatiitti B -viruksella (HBV), hepatiitti C -viruksella (HCV) tai ihmisen T-soluleukemiaviruksella (HTLV), kuten alla on määritelty. Tartuntatautien merkkiaineiden uudelleenseulonta ei ole tarpeen lähtötilanteessa (ennen lymfodepletiota), ellei yli 6 kuukautta ole kulunut.

    1. Positiivinen serologia HIV:lle
    2. Aktiivinen hepatiitti B -infektio, kuten hepatiitti B -pinta-antigeenitesti osoittaa. Potilailla, jotka ovat hepatiitti B -pinta-antigeeninegatiivisia, mutta hepatiitti B -ydinvasta-ainepositiivisia, on oltava havaitsematon hepatiitti B -DNA ja he saavat profylaksia viruksen uudelleenaktivoitumista vastaan. Ennaltaehkäisy tulee aloittaa ennen lymfodepletoivaa hoitoa ja sitä on jatkettava 6 kuukauden ajan.
    3. Aktiivinen hepatiitti C -infektio, kuten hepatiitti C -ribonukleiinihappotesti (RNA) osoittaa. Potilaat, jotka ovat HCV-vasta-ainepositiivisia, seulotaan HCV-RNA:n suhteen millä tahansa käänteistranskriptiopolymeraasiketjureaktiolla (RT PCR) tai haarautuneen DNA:n (bDNA) määrityksellä. Jos HCV-vasta-aine on positiivinen, kelpoisuus määritetään negatiivisen seulonta-RNA-arvon perusteella.
    4. Positiivinen serologia HTLV 1:lle tai 2:lle
12. Kohde on raskaana tai imettää.
13. Koehenkilöt, joilla on ollut laittomien huume- tai alkoholiriippuvuus viimeisen vuoden aikana.
14. Tutkijan näkemyksen mukaan tutkittava ei todennäköisesti noudata täysin protokollavaatimuksia.
15. Nivolumabi-intoleranssi sisältää vakavan allergisen reaktion nivolumabille tai mille tahansa nivolumabin aineosalle (aktiiviselle tai inaktiiviselle).