ADP-A2M4CD8 单一疗法和与 Nivolumab 联合治疗 HLA-A2+ MAGE-A4 阳性卵巢癌患者 (SURPASS-3)

纳入标准：

• 将在白细胞去除术之前和淋巴细胞清除化疗之前评估受试者的资格（除非另有说明），并且必须满足所有指定的研究参与标准。

纳入标准：

1. 受试者（或合法授权代表）已根据国际协调委员会 (ICH) 临床试验质量管理规范 (GCP) 指南和适用的当地法规，通过提供书面知情同意书自愿同意参与。
2. 受试者（或合法授权代表）已同意遵守所有协议要求的程序，包括治疗机构在研究期间进行的研究相关评估和管理，包括 LTFU。
3. 在签署预筛选知情同意书 (ICF) 时，受试者年龄≥ 18 岁且≤ 75 岁。
4. 受试者经组织学确诊为高级别浆液性或高级别子宫内膜样复发性卵巢癌，包括原发性腹膜癌和输卵管癌。
5. 根据 RECIST v1.1，受试者在淋巴细胞耗竭前患有可测量的疾病。 在白细胞去除术之前不需要可测量的疾病。

6. 受试者有以下特定疾病的既往治疗要求：

   1. 初始治疗必须包括至少 3 个周期的先前针对原发疾病的基于铂和紫杉烷类的化疗方案，可能包括腹腔内治疗、巩固或延长治疗（维持/巩固）。
   2. 受试者可能会接受最多 4 种针对复发性或转移性疾病的联合或单一药物全身治疗方案，其中可能包括研究性治疗，除非与主办方或指定人员讨论并达成一致。
   3. 仅接受 1 线铂类治疗的受试者必须在 93 至 183 天内完成作为卵巢癌一线治疗一部分的铂类治疗。 在一线治疗中完成基于铂的治疗后 92 天内进展的受试者被排除在外。
   4. 已接受 2 线或更多铂类治疗的受试者必须在完成最新的铂类治疗期间或在 183 天内取得进展，以治疗复发性卵巢癌。 天数（无铂间隔期）应从铂类治疗的最后一次给药日期到记录进展的日期计算。
   5. 具有已知 BRCA 突变（种系或体细胞）的受试者必须接受过聚腺苷二磷酸核糖聚合酶 (PARP)。
   6. 受试者必须接受过贝伐珠单抗。
7. 根据 Adaptimmune 指定的中心实验室测试确定的 HLA-A*02:01、HLA-A*02:02、HLA-A*02:03 或 HLA-A*02:06 等位基因呈阳性。 在肽结合结构域（P 组）中具有相同蛋白质序列的 HLA-A*02 等位基因也将包括在内。 其他 HLA-A*02 等位基因在申办方裁定后可能符合条件。
8. MAGE-A4 表达，定义为 ≥ 30% 的肿瘤细胞通过 IHC ≥ 2+，应在预筛选期间根据存档标本或新鲜活检记录。 所有样品必须由 Adaptimmune 指定的中心实验室进行病理学审查，以确认表达。
9. 受试者的东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 (PS) 为 0 或 1。
10. 受试者的左心室射血分数 (LVEF) ≥ 50% 或正常范围的机构下限，以较低者为准。
11. 受试者适合进行白细胞分离术，并且可以为细胞收集建立足够的静脉通路。
12. 有生育能力的受试者的尿液或血清妊娠试验必须呈阴性，并且必须同意从第一次化疗开始使用高效避孕方法，并持续至少 12 个月或在基因修饰细胞消失后持续 4 个月在血液中检测到的时间更长，或在最后一剂 nivolumab 后 6 个月，以较长者为准。 有生育能力的受试者还必须同意在这些相同的时间段内不进行卵子捐赠、储存或储存。
13. 受试者在筛选时（白细胞去除术 7 天内）和基线时必须进行 ≥ 90% 的室内空气氧饱和度测试。
14. 受试者必须具有足够的器官功能，如下表中的实验室值所示。

系统实验室值 血液学 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1.5 × 109/L（无粒细胞集落刺激因子 [G-CSF] 支持） 血小板 ≥ 100 × 109/L（白细胞去除术和淋巴细胞清除前 5 天内无输血支持） 血红蛋白(Hb) ≥ 90 g/L（白细胞去除术和淋巴细胞清除前 5 天内无输血支持） 凝血酶原时间或国际标准化比值 (INR) ≤ 1.5 × 正常值上限 (ULN)，除非接受抗凝治疗 部分凝血活酶时间 ≤ 1.5 × ULN，除非接受治疗性抗凝 肾小球滤过率 (GFR) 或肌酐清除率 (CrCl)（估计或计算）1 ≥ 50 mL/min /1.73 m2 或 ≥ 50 mL/min 肝血清总胆红素 ≤ 1.5 × ULN (除非受试者已记录直接胆红素 < 总胆红素的 35% 的吉尔伯特综合征）例外：肝转移受试者≤ 2.5 × ULN 丙氨酸氨基转移酶 (ALT) / 天冬氨酸氨基转移酶 (AST) ≤ 2.5 × ULN 例外：肝转移受试者 ≤ 5.0 × ULN

1 肾功能（GFR 或 CrCl）将根据治疗机构的标准做法进行估计或测量。 将使用相同的方法在基线时重新评估肾功能。

注意：如果现场研究调查员评估为不具有临床意义，则略微超出实验室测试参数的实验室值在发起人研究医师讨论和审查后可能是可以接受的。 这适用于筛选实验室评估和基线实验室评估。

排除标准：

1. 根据 Adaptimmune 指定的中心实验室测试确定的任一等位基因中的 HLA-A*02:05 呈阳性。 在肽结合域（P 组）中与 HLA-A*02:05 具有相同蛋白质序列的 HLA-A*02 等位基因也将被排除。 其他等位基因在申办方裁定后可能被排除。
2. 在白细胞去除术或淋巴细胞清除性化学疗法之前，受试者已经接受或计划接受以下疗法/治疗，除非根据清除要求停止：
3. 既往抗癌治疗的毒性尚未恢复至 ≤ 1 级或入组前基线（非临床显着毒性除外，例如脱发和白斑）。 可以招募具有被认为稳定或不可逆（例如，周围神经病变）的 2 级毒性的受试者。
4. 受试者有过敏反应史，该过敏反应归因于与氟达拉滨、环磷酰胺或研究中使用的其他药物具有相似化学或生物成分的化合物。
5. 受试者患有尚未解决的活动性自身免疫或免疫介导的疾病。 允许免疫介导的 AEs 继发于免疫疗法治疗的受试者，这些 AE 在类固醇激素治疗后消退至 ≤ 1 级。 患有甲状腺功能减退症、I 型糖尿病、肾上腺功能不全或垂体功能不全且经替代疗法稳定的受试者符合条件。 患有哮喘、白癜风、牛皮癣或特应性皮炎等疾病且无需全身免疫抑制即可得到良好控制的受试者也符合条件。 在申办方同意的情况下，不需要泼尼松 > 20 毫克/天（或其他皮质类固醇药物的等效药物）的其他稳定免疫条件可能是可以接受的。
6. 受试者在淋巴细胞清除前 4 周内接受过大手术；受试者应该已经从任何与手术相关的毒性中完全康复。 根据研究者的评估，在与研究医师讨论并达成一致后，不具有临床意义的手术相关毒性可能是可以接受的。
7. 软脑膜疾病、癌性脑膜炎或有症状的中枢神经系统 (CNS) 转移。 具有症状性 CNS 转移病史的受试者必须接受过治疗（即 SRS、WBRT 或手术）并且神经系统稳定至少 1 个月，不需要抗癫痫药物，或在白细胞分离术前至少 14 天停用类固醇和淋巴细胞耗竭。 没有相关水肿、转移或需要类固醇或抗癫痫药物的无症状 CNS 转移的受试者是合格的。 如果此类受试者接受 SRS 或 WBRT，则治疗和淋巴细胞清除之间至少需要间隔 2 周。 允许使用预防性抗癫痫药。
8. 受试者有任何其他先前的恶性肿瘤，研究者认为没有完全缓解。 可切除的皮肤鳞状细胞癌或基底细胞癌是可以接受的。 已经手术切除且未显示疾病证据的既往恶性肿瘤是可以接受的。

9. 具有临床意义的心血管疾病，包括但不限于以下任何一种：

   1. 筛选时心电图 (ECG) 显示有临床意义的异常
   2. 不受控制的有临床意义的心律失常
   3. 已知的 QT 间期延长综合征家族史或先天性病史或尖端扭转型室性心动过速病史
   4. 尽管进行了最佳药物治疗，但仍未控制高血压
   5. 最近 6 个月内有急性冠脉综合征（心绞痛或心肌梗塞）
   6. 由纽约心脏协会 3 级和 4 级充血性心力衰竭定义的具有临床意义的心脏病
   7. 最近 6 个月内有中风、中枢神经系统出血、短暂性脑缺血发作或可逆性缺血性神经功能缺损病史

10. 不受控制的并发疾病，包括但不限于以下任何一种：

    1. 持续或活动性全身感染，或可能因白细胞去除术（例如导管插入）而变成全身性的局部感染将被排除在外。 只有在用抗生素治疗后，才会包括患有尿路感染的受试者。（对于 SARS-CoV 2 [COVID-19] 感染，见第 10.4.4.1 节）
    2. 具有临床意义的肺部疾病，任何 1 个肺功能参数 < 预测值的 60%（第一次用力呼吸用力呼气量 [FEV1]、肺总量 [TLC] 或肺一氧化碳弥散量 [DLCO]；注意：对于贫血患者，可以使用校正后的 DLCO）在白细胞去除术之前和淋巴细胞清除化疗开始后 2 个月内进行评估
    3. 需要氧气支持（由于心脏或肺部疾病）
    4. 间质性肺病（肺炎）或肺切除术史或慢性阻塞性肺病且在筛选访视前 1 年内恶化≥ 1 次，需要全身性皮质类固醇治疗或导致住院
    5. 最近 2 个月因肠梗阻住院
    6. 最近 2 个月内出现血肿或严重器官出血
    7. 过去 2 个月内需要重复（4 周内 2 次）腹腔穿刺术或胸腔穿刺术的腹水或胸腔积液
    8. 心脏或心包肿瘤受累（淋巴细胞清除前）

11. 活动性感染人类免疫缺陷病毒 (HIV)、乙型肝炎病毒 (HBV)、丙型肝炎病毒 (HCV) 或人类 T 细胞白血病病毒 (HTLV)，定义如下。 除非 > 6 个月过去了，否则基线时（淋巴细胞清除前）不需要重新筛查传染病标志物。

    1. HIV 血清学阳性
    2. 乙型肝炎表面抗原检测证明存在活动性乙型肝炎感染。 乙型肝炎表面抗原阴性但乙型肝炎核心抗体阳性的受试者必须检测不到乙型肝炎 DNA 并接受病毒再激活预防措施。 预防应在淋巴细胞清除治疗之前开始，并持续 6 个月。
    3. 丙型肝炎核糖核酸 (RNA) 检测表明存在活动性丙型肝炎感染。 HCV 抗体阳性的受试者将通过任何逆转录聚合酶链反应 (RT PCR) 或分支 DNA (bDNA) 测定法筛选 HCV RNA。 如果 HCV 抗体呈阳性，将根据阴性筛选 RNA 值确定是否合格。
    4. HTLV 1 或 2 阳性血清学
12. 受试者怀孕或哺乳。
13. 在过去一年内有非法药物或酒精依赖的受试者。
14. 调查员认为，受试者不太可能完全遵守方案要求。
15. 对 nivolumab 的不耐受包括对 nivolumab 或 nivolumab 的任何成分（活性或非活性）的严重过敏反应。