ADP-A2M4CD8 em monoterapia e em combinação com nivolumabe em mulheres HLA-A2+ com câncer de ovário positivo para MAGE-A4 (SURPASS-3)

Critério de inclusão:

• Os indivíduos serão avaliados quanto à elegibilidade antes da leucaferese E antes da quimioterapia linfodepletora (salvo indicação em contrário) e devem atender a todos os critérios especificados para participação no estudo.

Critério de inclusão:

1. O sujeito (ou representante legalmente autorizado) concordou voluntariamente em participar, dando consentimento informado por escrito, de acordo com as diretrizes do Conselho Internacional de Harmonização (ICH) de Boas Práticas Clínicas (GCP) e os regulamentos locais aplicáveis.
2. O sujeito (ou representante legalmente autorizado) concordou em cumprir todos os procedimentos exigidos pelo protocolo, incluindo avaliações relacionadas ao estudo e gerenciamento pela instituição de tratamento durante o estudo, incluindo LTFU.
3. O sujeito tem ≥ 18 e ≤ 75 anos de idade no momento em que o formulário de consentimento informado (TCLE) de pré-triagem é assinado.
4. O sujeito tem diagnóstico confirmado histologicamente de carcinoma ovariano recorrente de alto grau seroso ou endometrioide de alto grau, incluindo carcinoma primário peritoneal e de trompas de falópio.
5. O sujeito tem doença mensurável de acordo com RECIST v1.1 antes da linfodepleção. Doença mensurável não é necessária antes da leucaférese.

6. O sujeito tem os seguintes requisitos de terapia prévia específicos da doença:

   1. A terapia inicial deve incluir pelo menos 3 ciclos de um esquema anterior de quimioterapia à base de platina e taxano para doença primária, possivelmente incluindo terapia intraperitoneal, consolidação ou terapia estendida (manutenção/consolidação).
   2. Os indivíduos podem receber até 4 regimes anteriores de combinação ou tratamento sistêmico de agente único para doença recorrente ou metastática, que pode incluir terapias em investigação, a menos que seja discutido e acordado com o Patrocinador ou pessoa designada.
   3. Indivíduos que receberam apenas 1 linha de terapia à base de platina devem ter progredido entre 93 e 183 dias após a conclusão da terapia à base de platina como parte do tratamento de linha de frente do câncer de ovário. Os indivíduos que progrediram dentro de 92 dias após a conclusão da terapia à base de platina no tratamento de primeira linha são excluídos.
   4. Indivíduos que receberam 2 ou mais linhas de terapia à base de platina devem ter progredido durante ou dentro de 183 dias após a conclusão da última terapia à base de platina para tratamento de câncer de ovário recorrente. O número de dias (intervalo sem platina) deve ser calculado a partir da data da última dose administrada da terapia de platina até a data da documentação da progressão.
   5. Indivíduos com uma mutação BRCA conhecida (linhagem germinativa ou somática) devem ter recebido uma poliadenosina difosfato-ribose polimerase (PARP).
   6. Os indivíduos devem ter recebido bevacizumab.
7. Positivo para o alelo HLA-A*02:01, HLA-A*02:02, HLA-A*02:03 ou HLA-A*02:06, conforme determinado pelo teste de laboratório central designado pela Adaptimmune. Alelos HLA-A*02 com a mesma sequência proteica nos domínios de ligação peptídica (grupo P) também serão incluídos. Outros alelos HLA-A*02 podem ser elegíveis após adjudicação com o Patrocinador.
8. A expressão de MAGE-A4, definida como ≥ 30% das células tumorais que são ≥ 2+ por IHC, deve ser documentada no período de pré-triagem com base em uma amostra de arquivo ou em uma biópsia recente. Todas as amostras devem ter sido analisadas patologicamente por um laboratório central designado pela Adaptimmune, confirmando a expressão.
9. O sujeito tem um status de desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
10. O sujeito tem fração de ejeção ventricular esquerda (LVEF) de ≥ 50% ou o limite inferior institucional da faixa normal, o que for menor.
11. O sujeito está apto para leucaférese e um acesso venoso adequado pode ser estabelecido para a coleta de células.
12. Indivíduos com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de urina ou soro negativo E devem concordar em usar um método contraceptivo altamente eficaz começando na primeira dose de quimioterapia e continuar por pelo menos 12 meses ou por 4 meses após as células modificadas pelo gene não serem mais detectada no sangue por mais tempo, ou 6 meses após a última dose de nivolumab, o que for mais longo. Sujeitos com potencial para engravidar também devem concordar em abster-se de doar, armazenar ou armazenar óvulos durante esses mesmos períodos de tempo.
13. Os indivíduos devem ter ≥ 90% do teste de saturação de oxigênio no ar ambiente em repouso na triagem (dentro de 7 dias após a leucaférese) e na linha de base.
14. O sujeito deve ter função de órgão adequada, conforme indicado pelos valores laboratoriais na tabela abaixo.

Sistema Valor laboratorial Hematológico Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 × 109/L (sem suporte de fator estimulante de colônia de granulócitos [G-CSF]) Plaquetas ≥ 100 × 109/L (sem suporte de transfusão dentro de 5 dias antes da leucaférese e linfodepleção) Hemoglobina (Hb) ≥ 90 g/L (sem suporte transfusional dentro de 5 dias antes da leucaférese e linfodepleção) Coagulação Tempo de protrombina ou razão normalizada internacional (INR) ≤ 1,5 × limite superior do normal (LSN), a menos que receba anticoagulação terapêutica Tempo parcial de tromboplastina ≤ 1,5 × LSN, a menos que receba anticoagulação terapêutica Taxa de filtração glomerular renal (GFR) ou depuração de creatinina (CrCl) (estimada ou calculada)1 ≥ 50 mL/min /1,73 m2 ou ≥ 50 mL/min Hepática Soro bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN ( a menos que o sujeito tenha documentado a Síndrome de Gilbert com bilirrubina direta < 35% da bilirrubina total) Exceção: Indivíduos com metástase hepática ≤ 2,5 × LSN Alanina aminotransferase (ALT) / Aspartato aminotransferase (AST) ≤ 2,5 × LSN Exceção: Indivíduos com metástase hepática ≤ 5,0 × LSN

1 A função renal (GFR ou CrCl) será estimada ou medida de acordo com a prática padrão da instituição de tratamento. A função renal será reavaliada na linha de base usando a mesma metodologia.

Nota: Os valores laboratoriais que estão ligeiramente fora dos parâmetros de teste de laboratório, se avaliados como não clinicamente significativos pelo investigador do estudo do local, podem ser aceitáveis ​​após discussão e revisão pelo médico do estudo patrocinador. Isso se aplica a avaliações laboratoriais de triagem e avaliações laboratoriais de linha de base.

Critério de exclusão:

1. Positivo para HLA-A*02:05 em qualquer um dos alelos, conforme determinado pelo teste de laboratório central designado pela Adaptimmune. Os alelos HLA-A*02 com a mesma sequência proteica que HLA-A*02:05 nos domínios de ligação peptídica (grupos P) também serão excluídos. Outros alelos podem ser excludentes após adjudicação com o Patrocinador.
2. O sujeito recebeu ou planeja receber a seguinte terapia/tratamento antes da leucaferese ou quimioterapia linfodepletora, a menos que seja interrompido de acordo com os requisitos de eliminação:
3. Toxicidade de terapia anticancerígena anterior que não recuperou para Grau ≤ 1 ou linha de base antes da inscrição (exceto para toxicidades não clinicamente significativas, por exemplo, alopecia e vitiligo). Indivíduos com toxicidades de Grau 2 consideradas estáveis ​​ou irreversíveis (por exemplo, neuropatia periférica) podem ser inscritos.
4. O sujeito tem um histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante à fludarabina, ciclofosfamida ou outros agentes usados ​​no estudo.
5. O sujeito tem uma doença autoimune ou imunomediada ativa que ainda não foi resolvida. Indivíduos com EAs imunomediados secundários ao tratamento com imunoterapia que resolvem para Grau ≤ 1 sem esteróides são permitidos. Indivíduos com hipotireoidismo, diabetes tipo I, insuficiência adrenal ou insuficiência pituitária estáveis ​​na terapia de reposição são elegíveis. Indivíduos com distúrbios como asma, vitiligo, psoríase ou dermatite atópica bem controlados sem a necessidade de imunossupressão sistêmica também são elegíveis. Outras condições imunes estáveis ​​que não requeiram prednisona > 20 mg/dia (ou seu equivalente para outros agentes corticosteroides) podem ser aceitáveis ​​com o acordo do Patrocinador.
6. O sujeito teve uma grande cirurgia dentro de 4 semanas antes da linfodepleção; os indivíduos devem ter sido totalmente recuperados de qualquer toxicidade relacionada à cirurgia. As toxicidades relacionadas à cirurgia que não são clinicamente significativas de acordo com a avaliação do investigador podem ser aceitáveis ​​após discussão e acordo com o médico do estudo.
7. Doença leptomeníngea, meningite carcinomatosa ou metástases sintomáticas do sistema nervoso central (SNC). Indivíduos com história prévia de metástases sintomáticas do SNC devem ter recebido tratamento (ou seja, SRS, WBRT ou cirurgia) e estar neurologicamente estáveis ​​por pelo menos 1 mês, não necessitando de medicamentos anticonvulsivantes ou sem esteróides por pelo menos 14 dias antes da leucaférese e linfodepleção. Indivíduos com metástases assintomáticas do SNC sem edema associado, deslocamento ou necessidade de esteróides ou medicamentos anticonvulsivantes são elegíveis. Se tal sujeito receber SRS ou WBRT, um período mínimo de 2 semanas precisa transcorrer entre a terapia e a linfodepleção. Medicação profilática anticonvulsivante é permitida.
8. O sujeito tem qualquer outra malignidade anterior que não seja considerada pelo investigador como estando em remissão completa. Carcinoma escamoso ou basocelular ressecável da pele é aceitável. Malignidades anteriores que foram ressecadas cirurgicamente e não mostram nenhuma evidência de doença são aceitáveis.

9. Doença cardiovascular clinicamente significativa, incluindo, mas não se limitando a, qualquer um dos seguintes:

   1. Eletrocardiograma (ECG) mostrando anormalidade clinicamente significativa na triagem
   2. Arritmias clinicamente significativas não controladas
   3. História familiar conhecida ou história congênita de síndrome do QT prolongado ou história de torsade de pointes
   4. Hipertensão não controlada apesar da terapia médica ideal
   5. Síndrome coronariana aguda (angina ou infarto do miocárdio) nos últimos 6 meses
   6. Doença cardíaca clinicamente significativa definida por insuficiência cardíaca congestiva Classes 3 e 4 da New York Heart Association
   7. História de acidente vascular cerebral, sangramento do SNC, ataque isquêmico transitório ou déficit neurológico isquêmico reversível nos últimos 6 meses

10. Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a, qualquer um dos seguintes:

    1. Infecção sistêmica contínua ou ativa, ou infecção localizada que pode se tornar sistêmica devido ao procedimento de leucaférese, por exemplo, inserção de cateter, será excluída. Indivíduos com infecções do trato urinário serão incluídos somente após o tratamento com antibióticos. (Para Infecção por SARS-CoV 2 [COVID-19], consulte a Seção 10.4.4.1)
    2. Doença pulmonar clinicamente significativa com qualquer parâmetro de função pulmonar < 60% previsto (volume expiratório forçado primeira respiração forçada [FEV1], capacidade pulmonar total [CPT] ou capacidade de difusão dos pulmões para monóxido de carbono [DLCO]; nota: para pacientes com anemia , DLCO corrigida pode ser usada) avaliada antes da leucaférese e dentro de 2 meses após o início da quimioterapia linfodepletora
    3. Necessidade de suporte de oxigênio (devido a doença cardíaca ou pulmonar)
    4. Doença pulmonar intersticial (pneumonite) ou história de pneumonectomia ou doença pulmonar obstrutiva crônica com ≥ 1 exacerbação dentro de 1 ano antes da visita de triagem que exigiu tratamento com corticosteroides sistêmicos ou resultou em hospitalização
    5. Hospitalização por obstrução intestinal nos últimos 2 meses
    6. Hematose ou sangramento significativo nos últimos 2 meses
    7. Ascite ou derrame pleural que requer paracentese ou toracocentese repetida (2 em 4 semanas) nos últimos 2 meses
    8. Envolvimento de tumor cardíaco ou pericárdico (antes da linfodepleção)

11. Infecção ativa com vírus da imunodeficiência humana (HIV), vírus da hepatite B (HBV), vírus da hepatite C (HCV) ou vírus da leucemia de células T humanas (HTLV), conforme definido abaixo. A nova triagem para marcadores de doenças infecciosas não é necessária no início do estudo (antes da linfodepleção), a menos que tenham decorrido > 6 meses.

    1. Sorologia positiva para HIV
    2. Infecção ativa por hepatite B, conforme demonstrado pelo teste de antígeno de superfície da hepatite B. Indivíduos que são negativos para o antígeno de superfície da hepatite B, mas positivos para o anticorpo central da hepatite B, devem ter DNA indetectável da hepatite B e receber profilaxia contra a reativação viral. A profilaxia deve ser iniciada antes da terapia linfodepletora e continuada por 6 meses.
    3. Infecção ativa por hepatite C, conforme demonstrado pelo teste de ácido ribonucléico (RNA) da hepatite C. Indivíduos que são positivos para anticorpos de HCV serão rastreados para RNA de HCV por qualquer ensaio de reação em cadeia da polimerase com transcrição reversa (RT PCR) ou ensaio de DNA ramificado (bDNA). Se o anticorpo HCV for positivo, a elegibilidade será determinada com base em um valor negativo de triagem de RNA.
    4. Sorologia positiva para HTLV 1 ou 2
12. O sujeito está grávida ou amamentando.
13. Indivíduos que tiveram dependência de drogas ilícitas ou álcool no último ano.
14. Na opinião do Investigador, é improvável que o sujeito cumpra totalmente os requisitos do protocolo.
15. A intolerância ao nivolumab inclui reação alérgica grave ao nivolumab ou a qualquer componente (ativo ou inativo) do nivolumab.