ADP-A2M4CD8 in monoterapia e in associazione con nivolumab in soggetti HLA-A2+ con carcinoma ovarico positivo per MAGE-A4 (SURPASS-3)

Criterio di inclusione:

• I soggetti saranno valutati per l'idoneità prima della leucaferesi E prima della chemioterapia linfodepletiva (se non diversamente specificato) e devono soddisfare tutti i criteri specificati per la partecipazione allo studio.

Criterio di inclusione:

1. Il soggetto (o un rappresentante legalmente autorizzato) ha accettato volontariamente di partecipare fornendo un consenso informato scritto in conformità con le linee guida di buona pratica clinica (GCP) dell'International Council for Harmonization (ICH) e le normative locali applicabili.
2. - Il soggetto (o il rappresentante legalmente autorizzato) ha accettato di rispettare tutte le procedure richieste dal protocollo, comprese le valutazioni e la gestione relative allo studio da parte dell'istituto curante per la durata dello studio, incluso l'LTFU.
3. Il soggetto ha un'età ≥ 18 e ≤ 75 anni al momento della firma del modulo di consenso informato pre-screening (ICF).
4. Il soggetto ha una diagnosi istologicamente confermata di carcinoma ovarico recidivante sieroso o endometrioide di alto grado, incluso il carcinoma peritoneale primario e delle tube di Falloppio.
5. Il soggetto ha una malattia misurabile secondo RECIST v1.1 prima della linfodeplezione. La malattia misurabile non è richiesta prima della leucaferesi.

6. Il soggetto ha i seguenti requisiti terapeutici precedenti specifici per la malattia:

   1. La terapia iniziale deve aver incluso almeno 3 cicli di un precedente regime chemioterapico a base di platino e taxani per la malattia primaria, possibilmente includendo terapia intraperitoneale, consolidamento o terapia estesa (mantenimento/consolidamento).
   2. I soggetti possono ricevere fino a 4 regimi precedenti di trattamento sistemico combinato o monoagente per malattia ricorrente o metastatica, che possono includere terapie sperimentali se non discusse e concordate con lo sponsor o il designato.
   3. I soggetti che hanno ricevuto solo 1 linea di terapia a base di platino devono aver progredito tra 93 e 183 giorni dal completamento della terapia a base di platino come parte del trattamento di prima linea del carcinoma ovarico. Sono esclusi i soggetti che sono progrediti entro 92 giorni dal completamento della terapia a base di platino nel trattamento di prima linea.
   4. I soggetti che hanno ricevuto 2 o più linee di terapia a base di platino devono essere progrediti durante o entro 183 giorni dal completamento dell'ultima terapia a base di platino per il trattamento del carcinoma ovarico ricorrente. Il numero di giorni (intervallo senza platino) deve essere calcolato dalla data dell'ultima dose somministrata di platinoterapia alla data di documentazione della progressione.
   5. I soggetti con una mutazione BRCA nota (linea germinale o somatica) devono aver ricevuto una poliadenosina difosfato-ribosio polimerasi (PARP).
   6. I soggetti devono aver ricevuto bevacizumab.
7. Positivo per l'allele HLA-A*02:01, HLA-A*02:02, HLA-A*02:03 o HLA-A*02:06 come determinato dai test del laboratorio centrale designato da Adaptimmune. Saranno inclusi anche gli alleli HLA-A*02 aventi la stessa sequenza proteica nei domini di legame del peptide (gruppo P). Altri alleli HLA-A*02 possono essere idonei dopo l'aggiudicazione con lo sponsor.
8. L'espressione di MAGE-A4, definita come ≥ 30% delle cellule tumorali che sono ≥ 2+ da IHC, deve essere documentata durante il periodo di pre-screening sulla base di un campione d'archivio o di una nuova biopsia. Tutti i campioni devono essere stati esaminati dal punto di vista patologico da un laboratorio centrale designato da Adaptimmune a conferma dell'espressione.
9. Il soggetto ha un performance status (PS) ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di 0 o 1.
10. - Il soggetto ha una frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 50% o il limite inferiore istituzionale dell'intervallo normale, a seconda di quale sia il più basso.
11. Il soggetto è idoneo per la leucaferesi e può essere stabilito un accesso venoso adeguato per la raccolta delle cellule.
12. I soggetti in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo E devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace a partire dalla prima dose di chemioterapia e continuare per almeno 12 mesi o per 4 mesi dopo che le cellule geneticamente modificate non sono state rilevate rilevato più a lungo nel sangue o 6 mesi dopo l'ultima dose di nivolumab, a seconda di quale dei due è più lungo. I soggetti in età fertile devono anche accettare di astenersi dalla donazione, dalla conservazione o dalla conservazione di ovuli durante questi stessi periodi di tempo.
13. I soggetti devono avere un test di saturazione dell'ossigeno nell'aria ambiente ≥ 90% a riposo allo screening (entro 7 giorni dalla leucaferesi) e al basale.
14. Il soggetto deve avere una funzione organica adeguata come indicato dai valori di laboratorio nella tabella sottostante.

Sistema Valore di laboratorio Ematologico Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 109/L (senza supporto del fattore stimolante le colonie di granulociti [G-CSF]) Piastrine ≥ 100 × 109/L (senza supporto trasfusionale entro 5 giorni prima della leucaferesi e della linfodeplezione) Emoglobina (Hb) ≥ 90 g/L (senza supporto trasfusionale nei 5 giorni precedenti alla leucaferesi e alla linfodeplezione) Coagulazione Tempo di protrombina o rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 1,5 × limite superiore della norma (ULN), a meno che non si riceva anticoagulazione terapeutica Tempo di tromboplastina parziale ≤ Renale Velocità di filtrazione glomerulare (GFR) o clearance della creatinina (CrCl) (stimata o calcolata)1 ≥ 50 mL/min /1,73 m2 o ≥ 50 mL/min Epatica Bilirubina totale sierica ≤ 1,5 × ULN ( a meno che il soggetto non abbia documentato la sindrome di Gilbert con bilirubina diretta < 35% della bilirubina totale) Eccezione: soggetti con metastasi epatiche ≤ 2,5 × ULN Alanina aminotransferasi (ALT) / Aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2,5 × ULN Eccezione: soggetti con metastasi epatiche ≤ 5,0 × ULN

1 La funzione renale (VFG o CrCl) sarà stimata o misurata secondo la pratica standard presso l'istituto curante. La funzione renale sarà rivalutata al basale utilizzando la stessa metodologia.

Nota: i valori di laboratorio che sono leggermente al di fuori dei parametri dei test di laboratorio, se valutati come non clinicamente significativi dallo sperimentatore dello studio del sito, possono essere accettabili dopo la discussione e la revisione da parte del medico dello studio sponsor. Ciò si applica alle valutazioni di laboratorio di screening e alle valutazioni di laboratorio di riferimento.

Criteri di esclusione:

1. Positivo per HLA-A*02:05 in entrambi gli alleli come determinato dai test del laboratorio centrale designato da Adaptimmune. Saranno esclusi anche gli alleli HLA-A*02 aventi la stessa sequenza proteica di HLA-A*02:05 nei domini di legame del peptide (gruppi P). Altri alleli possono essere esclusivi dopo l'aggiudicazione con lo Sponsor.
2. - Il soggetto ha ricevuto o prevede di ricevere la seguente terapia/trattamento prima della leucaferesi o della chemioterapia linfodepletiva, a meno che non sia stata interrotta in base ai requisiti di washout:
3. Tossicità da precedente terapia antitumorale che non è tornata al Grado ≤ 1 o al basale prima dell'arruolamento (ad eccezione di tossicità non clinicamente significative, ad esempio alopecia e vitiligine). Possono essere arruolati soggetti con tossicità di grado 2 ritenute stabili o irreversibili (ad esempio, neuropatia periferica).
4. - Il soggetto ha una storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a fludarabina, ciclofosfamide o altri agenti utilizzati nello studio.
5. Il soggetto ha una malattia autoimmune o immuno-mediata attiva che non è stata ancora risolta. Sono ammessi soggetti con eventi avversi immuno-mediati secondari al trattamento con immunoterapia che si risolvono a Grado ≤ 1 senza steroidi. Sono ammissibili i soggetti con ipotiroidismo, diabete di tipo I, insufficienza surrenalica o insufficienza ipofisaria stabili in terapia sostitutiva. Sono ammissibili anche soggetti con disturbi come asma, vitiligine, psoriasi o dermatite atopica ben controllati senza richiedere immunosoppressione sistemica. Altre condizioni immunitarie stabili che non richiedono prednisone > 20 mg/giorno (o il suo equivalente per altri agenti corticosteroidi) possono essere accettabili con il consenso dello Sponsor.
6. Il soggetto ha subito un intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane prima della linfodeplezione; i soggetti avrebbero dovuto essere completamente guariti da qualsiasi tossicità correlata all'intervento chirurgico. Le tossicità correlate alla chirurgia che non sono clinicamente significative per la valutazione dello sperimentatore possono essere accettabili dopo discussione e accordo con il medico dello studio.
7. Malattia leptomeningea, meningite carcinomatosa o metastasi sintomatiche del sistema nervoso centrale (SNC). Soggetti con precedente storia di metastasi sintomatiche del SNC devono aver ricevuto un trattamento (ad es. SRS, WBRT o intervento chirurgico) ed essere neurologicamente stabili per almeno 1 mese, non richiedere farmaci antiepilettici o senza steroidi per almeno 14 giorni prima della leucaferesi e linfodeplezione. Sono ammissibili i soggetti che hanno metastasi asintomatiche del SNC senza edema associato, spostamento o necessità di steroidi o farmaci antiepilettici. Se tale soggetto riceve SRS o WBRT, deve trascorrere un periodo minimo di 2 settimane tra la terapia e la linfodeplezione. È consentito il trattamento profilattico antiepilettico.
8. - Il soggetto ha qualsiasi altro tumore maligno precedente che non è considerato dallo sperimentatore in completa remissione. Il carcinoma a cellule squamose o basocellulari resecabile della pelle è accettabile. I tumori maligni precedenti che sono stati asportati chirurgicamente e non mostrano segni di malattia sono accettabili.

9. Malattie cardiovascolari clinicamente significative incluse, ma non limitate a, una delle seguenti:

   1. Elettrocardiogramma (ECG) che mostra un'anomalia clinicamente significativa allo screening
   2. Aritmie clinicamente significative non controllate
   3. Storia familiare nota o storia congenita di sindrome del QT prolungato o storia di torsione di punta
   4. Ipertensione incontrollata nonostante terapia medica ottimale
   5. Sindrome coronarica acuta (angina o infarto del miocardio) negli ultimi 6 mesi
   6. Malattia cardiaca clinicamente significativa definita da insufficienza cardiaca congestizia New York Heart Association Classe 3 e 4
   7. Storia di ictus, sanguinamento del sistema nervoso centrale, attacco ischemico transitorio o deficit neurologico ischemico reversibile negli ultimi 6 mesi

10. Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, una delle seguenti:

    1. Saranno escluse infezioni sistemiche in corso o attive o infezioni localizzate che possono diventare sistemiche a causa della procedura di leucaferesi, ad esempio l'inserimento del catetere. I soggetti con infezioni delle vie urinarie saranno inclusi solo dopo il trattamento con antibiotici. (Per Infezione da SARS-CoV 2 [COVID-19], vedere la Sezione 10.4.4.1)
    2. Malattia polmonare clinicamente significativa con qualsiasi parametro di funzionalità polmonare < 60% del previsto (volume espiratorio forzato primo atto respiratorio forzato [FEV1], capacità polmonare totale [TLC] o capacità di diffusione del monossido di carbonio [DLCO]; nota: per i pazienti con anemia , potrebbe essere utilizzata la DLCO corretta) valutata prima della leucaferesi ed entro 2 mesi dall'inizio della chemioterapia linfodepletiva
    3. Necessità di supporto di ossigeno (a causa di malattie cardiache o polmonari)
    4. Malattia polmonare interstiziale (polmonite) o storia di pneumonectomia o malattia polmonare cronica ostruttiva con ≥ 1 esacerbazione entro 1 anno prima della visita di screening che ha richiesto un trattamento con corticosteroidi sistemici o ha portato al ricovero in ospedale
    5. Ricovero per occlusione intestinale negli ultimi 2 mesi
    6. Ematosi o significativo sanguinamento d'organo negli ultimi 2 mesi
    7. Ascite o versamento pleurico che richiede ripetute (2 entro 4 settimane) paracentesi o toracentesi negli ultimi 2 mesi
    8. Coinvolgimento tumorale cardiaco o pericardico (precedente alla linfodeplezione)

11. Infezione attiva da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), virus dell'epatite B (HBV), virus dell'epatite C (HCV) o virus della leucemia a cellule T umana (HTLV) come definito di seguito. Non è richiesto un nuovo screening per i marcatori di malattie infettive al basale (prima della linfodeplezione) a meno che non siano trascorsi > 6 mesi.

    1. Sierologia positiva per HIV
    2. Infezione attiva da epatite B come dimostrato dal test per l'antigene di superficie dell'epatite B. I soggetti che sono negativi per l'antigene di superficie dell'epatite B ma positivi per l'anticorpo centrale dell'epatite B devono avere il DNA dell'epatite B non rilevabile e ricevere la profilassi contro la riattivazione virale. La profilassi deve essere iniziata prima della terapia linfodepletiva e continuata per 6 mesi.
    3. Infezione attiva da epatite C come dimostrato dal test dell'acido ribonucleico (RNA) dell'epatite C. I soggetti positivi agli anticorpi HCV verranno sottoposti a screening per l'RNA dell'HCV mediante qualsiasi test di reazione a catena della polimerasi di trascrizione inversa (RT PCR) o DNA ramificato (bDNA). Se l'anticorpo HCV è positivo, l'idoneità sarà determinata sulla base di un valore di RNA di screening negativo.
    4. Sierologia positiva per HTLV 1 o 2
12. Il soggetto è incinta o sta allattando.
13. Soggetti che hanno avuto dipendenza illecita da droghe o alcol nell'ultimo anno.
14. Secondo l'opinione dello sperimentatore, è improbabile che il soggetto soddisfi pienamente i requisiti del protocollo.
15. L'intolleranza a nivolumab include una grave reazione allergica a nivolumab o a qualsiasi componente (attivo o inattivo) di nivolumab.