ADP-A2M4CD8 monoterapi og i kombinasjon med Nivolumab hos HLA-A2+ pasienter med MAGE-A4 positiv eggstokkreft (SURPASS-3)

Inklusjonskriterier:

• Forsøkspersonene vil bli vurdert for kvalifikasjoner før leukaferese OG før lymfodepletende kjemoterapi (med mindre annet er angitt) og må oppfylle alle spesifiserte kriterier for studiedeltakelse.

Inklusjonskriterier:

1. Subjektet (eller lovlig autorisert representant) har frivillig godtatt å delta ved å gi skriftlig informert samtykke i samsvar med International Council for Harmonization (ICH) retningslinjer for god klinisk praksis (GCP) og gjeldende lokale forskrifter.
2. Forsøkspersonen (eller juridisk autorisert representant) har samtykket i å følge alle protokollpåkrevde prosedyrer, inkludert studierelaterte vurderinger og ledelse av den behandlende institusjonen under studiens varighet, inkludert LTFU.
3. Forsøkspersonen er ≥ 18 og ≤ 75 år på tidspunktet for forhåndsscreening informert samtykke (ICF) signeres.
4. Pasienten har histologisk bekreftet diagnose av høygradig serøs eller høygradig endometrioid residiverende ovariekarsinom, inkludert primært peritonealt og egglederkarsinom.
5. Personen har målbar sykdom i henhold til RECIST v1.1 før lymfodeplesjon. Målbar sykdom er ikke nødvendig før leukaferese.

6. Personen har følgende sykdomsspesifikke krav til tidligere behandling:

   1. Den første behandlingen må ha inkludert minst 3 sykluser med et tidligere platina- og taxanbasert kjemoterapiregime for primær sykdom, muligens inkludert intraperitoneal terapi, konsolidering eller utvidet terapi (vedlikehold/konsolidering).
   2. Forsøkspersoner kan motta opptil 4 tidligere regimer med kombinasjons- eller enkeltmiddel systemisk behandling for tilbakevendende eller metastatisk sykdom, som kan inkludere undersøkelsesterapier med mindre det er diskutert og avtalt med sponsoren eller den utpekte.
   3. Forsøkspersoner som kun har mottatt 1 linje med platinabasert terapi, må ha utviklet seg mellom 93 og 183 dager etter å ha fullført platinabasert terapi som en del av frontlinjebehandlingen av eggstokkreft. Pasienter som har utviklet seg innen 92 dager etter fullført platinabasert behandling i frontlinjebehandling er ekskludert.
   4. Pasienter som har mottatt 2 eller flere linjer med platinabasert behandling, må ha utviklet seg i løpet av eller innen 183 dager etter å ha fullført den siste platinabaserte behandlingen for behandling av tilbakevendende eggstokkreft. Antall dager (platinafritt intervall) skal beregnes fra datoen for siste administrerte dose platinaterapi til datoen for dokumentasjon av progresjon.
   5. Personer med en kjent BRCA-mutasjon (kimlinje eller somatisk) må ha fått en polyadenosin difosfat-ribose-polymerase (PARP).
   6. Forsøkspersonene må ha fått bevacizumab.
7. Positiv for HLA-A*02:01, HLA-A*02:02, HLA-A*02:03 eller HLA-A*02:06 allel som bestemt ved Adaptimmune-utpekt sentral laboratorietesting. HLA-A*02 alleler som har samme proteinsekvens i de peptidbindende domenene (P-gruppen) vil også bli inkludert. Andre HLA-A*02-alleler kan være kvalifisert etter bedømmelse med sponsoren.
8. MAGE-A4-ekspresjon, definert som ≥ 30 % av tumorceller som er ≥ 2+ av IHC, bør dokumenteres ved pre-screeningsperioden basert på enten en arkivprøve eller en fersk biopsi. Alle prøver må ha blitt patologisk gjennomgått av et Adaptimmune-utpekt sentrallaboratorium som bekrefter uttrykk.
9. Emnet har en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus (PS) på 0 eller 1.
10. Personen har venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) på ≥ 50 % eller den institusjonelle nedre grensen for normalområdet, avhengig av hva som er lavere.
11. Forsøkspersonen er egnet for leukaferese, og tilstrekkelig venetilgang kan etableres for cellesamlingen.
12. Personer i fertil alder må ha en negativ urin- eller serumgraviditetstest OG må godta å bruke en svært effektiv prevensjonsmetode fra den første dosen av kjemoterapi og fortsette i minst 12 måneder eller i 4 måneder etter at de genmodifiserte cellene ikke er lenger påvist i blodet, eller 6 måneder etter siste dose nivolumab, avhengig av hva som er lengst. Personer i fertil alder må også godta å avstå fra eggdonasjon, oppbevaring eller banktjenester i løpet av de samme tidsperiodene.
13. Forsøkspersonene må ha ≥ 90 % oksygenmetningstest i romluft i hvile ved screening (innen 7 dager etter leukaferese) og ved baseline.
14. Forsøkspersonen må ha tilstrekkelig organfunksjon som angitt av laboratorieverdiene i tabellen nedenfor.

Systemlaboratorieverdi Hematologisk Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 × 109/L (uten støtte for granulocyttkolonistimulerende faktor [G-CSF]) Blodplater ≥ 100 × 109/L (uten transfusjonsstøtte innen 5 dager før leukaferese og lymfodeplasi) (Hb) ≥ 90 g/L (uten transfusjonsstøtte innen 5 dager før leukaferese og lymfodeplesjon) Koagulasjon Protrombintid eller internasjonalt normalisert forhold (INR) ≤ 1,5 × øvre normalgrense (ULN), med mindre du får terapeutisk antikoagulasjon Delvis tromboplastintid ≤ 1,5 × ULN, med mindre du mottar terapeutisk antikoagulasjon Nyre glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) eller kreatininclearance (CrCl) (estimert eller beregnet)1 ≥ 50 mL/min /1,73 m2 eller ≥ 50 mL/min Hepatisk serum ≤ ULN 1. med mindre forsøkspersonen har dokumentert Gilberts syndrom med direkte bilirubin < 35 % av total bilirubin) Unntak: Personer med levermetastaser ≤ 2,5 × ULN Alaninaminotransferase (ALT) / Aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN med levermetastaser ≤ 0 × 0. ULN

1 Nyrefunksjon (GFR eller CrCl) vil bli estimert eller målt i henhold til standard praksis ved den behandlende institusjonen. Nyrefunksjonen vil bli revurdert ved baseline ved bruk av samme metodikk.

Merk: Laboratorieverdier som er litt utenfor laboratorietestparametrene, hvis de vurderes som ikke klinisk signifikante av stedsundersøkelsesforskeren, kan være akseptable etter diskusjon og gjennomgang av sponsorstudielegen. Dette gjelder screening laboratorievurderinger og baseline laboratorievurderinger.

Ekskluderingskriterier:

1. Positiv for HLA-A*02:05 i begge allelene som bestemt ved Adaptimmune-utpekt sentral laboratorietesting. HLA-A*02 alleler som har samme proteinsekvens som HLA-A*02:05 i de peptidbindende domenene (P-gruppene) vil også bli ekskludert. Andre alleler kan være ekskluderende etter avgjørelse med sponsoren.
2. Forsøkspersonen har mottatt eller planlegger å motta følgende terapi/behandling før leukaferese eller lymfodepletterende kjemoterapi, med mindre den er stoppet i henhold til utvaskingskravene:
3. Toksisitet fra tidligere anti-kreftbehandling som ikke har kommet seg til grad ≤ 1 eller baseline før innmelding (bortsett fra ikke-klinisk signifikante toksisiteter, f.eks. alopecia og vitiligo). Personer med grad 2-toksisitet som anses som stabile eller irreversible (f.eks. perifer nevropati) kan registreres.
4. Forsøkspersonen har en historie med allergiske reaksjoner som tilskrives forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som fludarabin, cyklofosfamid eller andre midler brukt i studien.
5. Personen har en aktiv autoimmun eller immunmediert sykdom som ennå ikke er løst. Pasienter med immunmedierte bivirkninger sekundært til behandling med immunterapi som går over til grad ≤ 1 av steroider er tillatt. Personer med hypotyreose, type I diabetes, binyrebarksvikt eller hypofysesvikt som er stabile på erstatningsterapi er kvalifisert. Personer med lidelser som astma, vitiligo, psoriasis eller atopisk dermatitt som er godt kontrollert uten å kreve systemisk immunsuppresjon er også kvalifisert. Andre stabile immuntilstander som ikke krever prednison > 20 mg/dag (eller tilsvarende for andre kortikosteroidmidler) kan være akseptable med sponsorens samtykke.
6. Personen gjennomgikk større operasjon innen 4 uker før lymfodeplesjon; forsøkspersonene skulle ha blitt fullstendig restituert fra enhver kirurgisk-relatert toksisitet. Kirurgisk-relaterte toksisiteter som ikke er klinisk signifikante i henhold til utrederens vurdering kan være akseptable etter diskusjon og avtale med studielegen.
7. Leptomeningeal sykdom, karsinomatøs meningitt eller symptomatiske metastaser i sentralnervesystemet (CNS). Personer med tidligere symptomatiske CNS-metastaser må ha mottatt behandling (dvs. SRS, WBRT eller kirurgi) og være nevrologisk stabile i minst 1 måned, uten behov for anti-anfallsmedisiner eller steroidfri i minst 14 dager før leukaferese og lymfodeplesjon. Personer som har asymptomatiske CNS-metastaser uten tilhørende ødem, skift eller behov for steroider eller anti-anfallsmedisiner er kvalifisert. Hvis en slik pasient mottar SRS eller WBRT, må det gå en minimumsperiode på 2 uker mellom behandlingen og lymfodeplesjonen. Profylaktisk medisin mot anfall er tillatt.
8. Forsøkspersonen har noen annen tidligere malignitet som etterforskeren ikke anser som fullstendig remisjon. Resektabelt plateepitel- eller basalcellekarsinom i huden er akseptabelt. Tidligere maligniteter som er kirurgisk reseksjonert og viser ingen tegn på sykdom er akseptable.

9. Klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom inkludert, men ikke begrenset til, noen av følgende:

   1. Elektrokardiogram (EKG) som viser klinisk signifikant abnormitet ved screening
   2. Ukontrollerte klinisk signifikante arytmier
   3. Kjent familiehistorie eller medfødt historie med forlenget QT-syndrom eller historie med torsade de pointes
   4. Ukontrollert hypertensjon til tross for optimal medisinsk behandling
   5. Akutt koronarsyndrom (angina eller hjerteinfarkt) de siste 6 månedene
   6. Klinisk signifikant hjertesykdom definert av kongestiv hjertesvikt New York Heart Association klasse 3 og 4
   7. Anamnese med slag, CNS-blødning, forbigående iskemisk angrep eller reversibelt iskemisk nevrologisk underskudd i løpet av de siste 6 månedene

10. Ukontrollert sammenfallende sykdom inkludert, men ikke begrenset til, noen av følgende:

    1. Pågående eller aktiv systemisk infeksjon, eller lokalisert infeksjon som kan bli systemisk på grunn av leukafereseprosedyre, f.eks. kateterinnsetting vil bli ekskludert. Personer med urinveisinfeksjoner vil kun bli inkludert etter behandling med antibiotika.(For SARS-CoV 2 [COVID-19]-infeksjon, se avsnitt 10.4.4.1)
    2. Klinisk signifikant lungesykdom med en hvilken som helst 1 lungefunksjonsparameter < 60 % forutsagt (tvungen ekspirasjonsvolum første tvungen pust [FEV1], total lungekapasitet [TLC] eller diffusjonskapasitet i lungene for karbonmonoksid [DLCO]; merk: for pasienter med anemi , korrigert DLCO kan brukes) vurdert før leukaferese og innen 2 måneder etter starten av lymfodepletterende kjemoterapi
    3. Krav til oksygenstøtte (på grunn av hjerte- eller lungesykdom)
    4. Interstitiell lungesykdom (pneumonitt) eller historie med pneumonektomi eller kronisk obstruktiv lungesykdom med ≥ 1 eksacerbasjon innen 1 år før screeningbesøket som krevde behandling med systemiske kortikosteroider eller resulterte i sykehusinnleggelse
    5. Sykehusinnleggelse for tarmobstruksjon siste 2 måneder
    6. Hematose eller betydelig organblødning de siste 2 månedene
    7. Ascites eller pleural effusjon som krever gjentatte (2 innen 4 uker) paracentese eller thoracentese i løpet av de siste 2 månedene
    8. Hjerte- eller perikardial tumorinvolvering (før lymfodeplesjon)

11. Aktiv infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV), hepatitt B-virus (HBV), hepatitt C-virus (HCV) eller humant T-celleleukemivirus (HTLV) som definert nedenfor. Re-screening for infeksjonssykdomsmarkører er ikke nødvendig ved baseline (før lymfodeplesjon) med mindre > 6 måneder har gått.

    1. Positiv serologi for HIV
    2. Aktiv hepatitt B-infeksjon som demonstrert ved test for hepatitt B overflateantigen. Personer som er hepatitt B-overflateantigen-negative, men som er hepatitt B-kjerneantistoffpositive, må ha upåviselig hepatitt B-DNA og motta profylakse mot viral reaktivering. Profylakse bør initieres før lymfodepletteringsbehandling og fortsette i 6 måneder.
    3. Aktiv hepatitt C-infeksjon som demonstrert ved hepatitt C ribonukleinsyre (RNA) test. Personer som er HCV-antistoff-positive vil bli screenet for HCV-RNA ved hjelp av en hvilken som helst revers transkripsjonspolymerasekjedereaksjon (RT PCR) eller forgrenet DNA (bDNA)-analyse. Hvis HCV-antistoff er positivt, vil kvalifikasjonen bli bestemt basert på en negativ screening-RNA-verdi.
    4. Positiv serologi for HTLV 1 eller 2
12. Personen er gravid eller ammer.
13. Personer som har vært avhengig av narkotika eller alkohol i løpet av det siste året.
14. Etter etterforskerens oppfatning vil det neppe være sannsynlig at forsøkspersonen fullt ut overholder protokollkravene.
15. Intoleranse mot nivolumab inkluderer alvorlig allergisk reaksjon mot nivolumab eller noen komponenter (aktive eller inaktive) av nivolumab.