Монотерапия ADP-A2M4CD8 и в комбинации с ниволумабом у HLA-A2+ субъектов с положительным MAGE-A4 раком яичников (SURPASS-3)

Критерии включения:

• Субъекты будут оцениваться на соответствие требованиям до лейкафереза ​​И до лимфодеплетирующей химиотерапии (если не указано иное) и должны соответствовать всем указанным критериям для участия в исследовании.

Критерии включения:

1. Субъект (или законный представитель) добровольно согласился участвовать, предоставив письменное информированное согласие в соответствии с рекомендациями Международного совета по гармонизации (ICH) по надлежащей клинической практике (GCP) и применимыми местными правилами.
2. Субъект (или законный представитель) согласился соблюдать все требуемые протоколом процедуры, включая оценки, связанные с исследованием, и управление лечащим учреждением на протяжении всего исследования, включая LTFU.
3. Субъекту ≥ 18 и ≤ 75 лет на момент подписания формы информированного согласия перед скринингом (ICF).
4. У субъекта гистологически подтвержден диагноз серозной или эндометриоидной рецидивирующей карциномы яичников высокой степени злокачественности, включая первичную карциному брюшины и маточной трубы.
5. Субъект имеет измеримое заболевание в соответствии с RECIST v1.1 до лимфодеплеции. Измеримое заболевание не требуется до лейкафереза.

6. Субъект имеет следующие требования к предшествующей терапии для конкретного заболевания:

   1. Начальная терапия должна включать не менее 3 циклов предшествующей схемы химиотерапии на основе платины и таксанов для основного заболевания, возможно, включая внутрибрюшинную терапию, консолидацию или расширенную терапию (поддерживающая/консолидация).
   2. Субъекты могут получить до 4 предшествующих схем комбинированного или системного лечения с одним агентом для рецидивирующего или метастатического заболевания, которые могут включать экспериментальные методы лечения, если это не обсуждено и не согласовано со Спонсором или назначенным лицом.
   3. Субъекты, которые получили только 1 линию терапии на основе платины, должны были прогрессировать между 93 и 183 днями завершения терапии на основе платины в рамках передовой терапии рака яичников. Исключаются субъекты, у которых в течение 92 дней после завершения терапии на основе платины в рамках лечения первой линии наблюдается прогрессирование заболевания.
   4. Субъекты, получившие 2 или более линий терапии на основе платины, должны иметь прогресс во время или в течение 183 дней после завершения последней терапии на основе платины для лечения рецидивирующего рака яичников. Количество дней (интервал без платины) следует рассчитывать от даты последней введенной дозы препарата платины до даты регистрации прогрессирования.
   5. Субъекты с известной мутацией BRCA (зародышевой или соматической) должны были получить полиаденозиндифосфат-рибозополимеразу (PARP).
   6. Субъекты должны были получить бевацизумаб.
7. Положительный результат на аллель HLA-A*02:01, HLA-A*02:02, HLA-A*02:03 или HLA-A*02:06 по результатам тестирования, назначенного Adaptimmune в центральной лаборатории. Аллели HLA-A*02, имеющие одинаковую белковую последовательность в пептидсвязывающих доменах (группа Р), также будут включены. Другие аллели HLA-A*02 могут иметь право на участие после согласования со Спонсором.
8. Экспрессия MAGE-A4, определяемая как ≥ 30% опухолевых клеток, имеющих ≥ 2+ по данным IHC, должна быть задокументирована в период предварительного скрининга на основе либо архивного образца, либо свежей биопсии. Все образцы должны быть подвергнуты патологоанатомическому исследованию в назначенной Adaptimmune центральной лаборатории для подтверждения экспрессии.
9. Субъект имеет статус работоспособности (PS) Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.
10. Субъект имеет фракцию выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ 50% или установленный нижний предел нормального диапазона, в зависимости от того, что ниже.
11. Субъект подходит для лейкафереза, и для забора клеток может быть обеспечен адекватный венозный доступ.
12. Субъекты детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в моче или сыворотке И должны согласиться на использование высокоэффективного метода контрацепции, начиная с первой дозы химиотерапии и продолжая в течение не менее 12 месяцев или в течение 4 месяцев после того, как генно-модифицированные клетки исчезнут. обнаружены в крови дольше, или через 6 месяцев после последней дозы ниволумаба, в зависимости от того, что наступит дольше. Субъекты детородного возраста также должны согласиться воздерживаться от донорства, хранения или хранения яйцеклеток в течение этих же периодов времени.
13. Субъекты должны иметь ≥ 90% теста на насыщение кислородом воздуха в помещении в состоянии покоя при скрининге (в течение 7 дней после лейкафереза) и на исходном уровне.
14. Субъект должен иметь адекватную функцию органов, на что указывают лабораторные показатели в таблице ниже.

Система Лабораторные показатели Гематологические Абсолютное число нейтрофилов (АНК) ≥ 1,5 × 109/л (без поддержки гранулоцитарного колониестимулирующего фактора [Г-КСФ]) Тромбоциты ≥ 100 × 109/л (без трансфузионной поддержки в течение 5 дней до лейкафереза ​​и лимфодеплеции) Гемоглобин (Hb) ≥ 90 г/л (без трансфузионной поддержки в течение 5 дней до лейкафереза ​​и лимфодеплеции) Коагуляция Протромбиновое время или международное нормализованное отношение (МНО) ≤ 1,5 × верхняя граница нормы (ВГН), если не проводится терапевтическая антикоагулянтная терапия Частичное тромбопластиновое время ≤ 1,5 × ВГН, если не проводится терапевтическая антикоагулянтная терапия. Почечная скорость клубочковой фильтрации (СКФ) или клиренс креатинина (CrCl) (оценочная или рассчитанная)1 ≥ 50 мл/мин/1,73 м2 или ≥ 50 мл/мин. Печень Общий билирубин в сыворотке ≤ 1,5 × ВГН ( если у субъекта не задокументирован синдром Жильбера с прямым билирубином < 35% от общего билирубина) Исключение: субъекты с метастазами в печень ≤ 2,5 × ВГН Аланинаминотрансфераза (АЛТ) / аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 2,5 × ВГН Исключение: субъекты с метастазами в печень ≤ 5,0 × ВГН

1 Функция почек (СКФ или CrCl) оценивается или измеряется в соответствии со стандартной практикой в ​​лечебном учреждении. Функция почек будет повторно оценена на исходном уровне с использованием той же методологии.

Примечание. Лабораторные значения, немного отличающиеся от параметров лабораторных испытаний, если они оцениваются исследователем, проводившим исследование, как клинически незначимые, могут быть приемлемы после обсуждения и проверки врачом-спонсором исследования. Это относится к скрининговым лабораторным оценкам и исходным лабораторным оценкам.

Критерий исключения:

1. Положительный результат на HLA-A*02:05 в любом из аллелей, как определено в центральном лабораторном тестировании, назначенном Adaptimmune. Аллели HLA-A*02, имеющие ту же белковую последовательность, что и HLA-A*02:05 в пептидсвязывающих доменах (P-группы), также будут исключены. Другие аллели могут быть исключены после согласования со Спонсором.
2. Субъект получил или планирует получить следующую терапию/лечение до лейкафереза ​​или лимфодеплетирующей химиотерапии, если только они не были остановлены в соответствии с требованиями вымывания:
3. Токсичность от предыдущей противораковой терапии, которая не восстановилась до степени ≤ 1 или исходного уровня до включения в исследование (за исключением неклинически значимой токсичности, например, алопеции и витилиго). Могут быть зачислены субъекты с токсичностью 2 степени, которая считается стабильной или необратимой (например, периферическая невропатия).
4. Субъект имеет в анамнезе аллергические реакции, связанные с соединениями, аналогичными по химическому или биологическому составу флударабину, циклофосфамиду или другим агентам, использованным в исследовании.
5. Субъект имеет активное аутоиммунное или иммуноопосредованное заболевание, которое еще не вылечено. Субъекты с иммуноопосредованными НЯ, вторичными по отношению к лечению иммунотерапией, которые разрешаются до степени ≤ 1 при отсутствии стероидов, допускаются. Пациенты с гипотиреозом, диабетом I типа, недостаточностью надпочечников или недостаточностью гипофиза, которые стабильны при заместительной терапии, имеют право на участие. Субъекты с такими расстройствами, как астма, витилиго, псориаз или атопический дерматит, которые хорошо контролируются и не требуют системной иммуносупрессии, также имеют право на участие. Другие стабильные иммунные состояния, при которых не требуется преднизолон > 20 мг/день (или его эквивалент для других кортикостероидных препаратов), могут быть приемлемы с согласия Спонсора.
6. Субъект перенес серьезную операцию в течение 4 недель до лимфодеплеции; субъекты должны были полностью оправиться от любой токсичности, связанной с хирургическим вмешательством. Хирургическая токсичность, которая не является клинически значимой по оценке исследователя, может быть приемлемой после обсуждения и согласования с врачом-исследователем.
7. Лептоменингиальная болезнь, карциноматозный менингит или симптоматические метастазы в центральную нервную систему (ЦНС). Субъекты с симптоматическими метастазами в ЦНС в анамнезе должны пройти лечение (т. е. SRS, WBRT или хирургическое вмешательство) и быть неврологически стабильными в течение как минимум 1 месяца, не требующими противосудорожных препаратов или отказа от стероидов в течение как минимум 14 дней до лейкафереза. и лимфодеплеция. Субъекты с бессимптомными метастазами в ЦНС без сопутствующего отека, сдвига или потребности в стероидах или противосудорожных препаратах имеют право на участие. Если такой субъект получает SRS или WBRT, между терапией и лимфодеплецией должно пройти не менее 2 недель. Допускается профилактический прием противосудорожных препаратов.
8. Субъект имеет любое другое предшествующее злокачественное новообразование, которое, по мнению Исследователя, не находится в стадии полной ремиссии. Возможен резектабельный плоскоклеточный или базально-клеточный рак кожи. Предшествующие злокачественные новообразования, которые были хирургически резецированы и не имеют признаков заболевания, приемлемы.

9. Клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание, включая, помимо прочего, любое из следующего:

   1. Электрокардиограмма (ЭКГ), показывающая клинически значимую аномалию при скрининге
   2. Неконтролируемые клинически значимые аритмии
   3. Известный семейный анамнез или врожденный анамнез синдрома удлиненного интервала QT или история torsade de pointes
   4. Неконтролируемая артериальная гипертензия, несмотря на оптимальную медикаментозную терапию
   5. Острый коронарный синдром (стенокардия или инфаркт миокарда) в течение последних 6 мес.
   6. Клинически значимое заболевание сердца, определяемое застойной сердечной недостаточностью, класс 3 и 4 по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации.
   7. Инсульт, кровотечение из ЦНС, транзиторная ишемическая атака или обратимый ишемический неврологический дефицит в течение последних 6 месяцев в анамнезе

10. Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, любое из следующего:

    1. Текущая или активная системная инфекция или локализованная инфекция, которая может стать системной из-за процедуры лейкафереза, например, введения катетера, будут исключены. Субъекты с инфекциями мочевыводящих путей будут включены только после лечения антибиотиками. Инфекция SARS-CoV 2 [COVID-19], см. Раздел 10.4.4.1)
    2. Клинически значимое легочное заболевание с любым 1 параметром легочной функции < 60% от должного (объем форсированного выдоха при первом форсированном вдохе [ОФВ1], общая емкость легких [ОЕЛ] или диффузионная способность легких по монооксиду углерода [DLCO]; примечание: для пациентов с анемией , можно использовать скорректированный DLCO), оцениваемый до лейкафереза ​​и в течение 2 месяцев после начала лимфодеплетирующей химиотерапии.
    3. Потребность в кислородной поддержке (из-за сердечного или легочного заболевания)
    4. Интерстициальное заболевание легких (пневмонит) или пневмонэктомия в анамнезе или хроническая обструктивная болезнь легких с ≥ 1 обострением в течение 1 года до скринингового визита, которое потребовало лечения системными кортикостероидами или привело к госпитализации
    5. Госпитализация по поводу кишечной непроходимости за последние 2 мес.
    6. Гематоз или значительное кровотечение из органов за последние 2 месяца
    7. Асцит или плеврит, требующие повторного (2 раза в течение 4 недель) парацентеза или торакоцентеза в течение последних 2 месяцев
    8. Опухоль сердца или перикарда (до лимфодеплеции)

11. Активная инфекция вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), вирусом гепатита В (ВГВ), вирусом гепатита С (ВГС) или вирусом Т-клеточного лейкоза человека (HTLV), как определено ниже. Повторный скрининг на маркеры инфекционных заболеваний не требуется на исходном уровне (до лимфодеплеции), если только не прошло > 6 месяцев.

    1. Положительная серология на ВИЧ
    2. Активная инфекция гепатита В, подтвержденная тестом на поверхностный антиген гепатита В. Субъекты с отрицательным поверхностным антигеном гепатита В, но с положительным результатом на ядерные антитела к гепатиту В, должны иметь неопределяемую ДНК гепатита В и получать профилактику против реактивации вируса. Профилактика должна быть начата до начала лимфодеплетирующей терапии и продолжена в течение 6 мес.
    3. Активная инфекция гепатита С, подтвержденная тестом на рибонуклеиновую кислоту (РНК) гепатита С. Субъекты, которые являются положительными на антитела к ВГС, будут проверены на наличие РНК ВГС с помощью любой полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией (ОТ-ПЦР) или анализа разветвленной ДНК (рДНК). Если антитела к ВГС положительны, право на участие будет определяться на основании отрицательного значения РНК при скрининге.
    4. Положительная серология на HTLV 1 или 2
12. Субъект беременна или кормит грудью.
13. Субъекты, у которых в течение последнего года была зависимость от запрещенных наркотиков или алкоголя.
14. По мнению исследователя, субъект вряд ли будет полностью соответствовать требованиям протокола.
15. Непереносимость ниволумаба включает тяжелую аллергическую реакцию на ниволумаб или любые компоненты (активные или неактивные) ниволумаба.