ADP-A2M4CD8 w monoterapii iw skojarzeniu z niwolumabem u pacjentek z HLA-A2+ z rakiem jajnika z dodatnim wynikiem MAGE-A4 (SURPASS-3)

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci zostaną poddani ocenie pod kątem kwalifikowalności przed leukaferezą ORAZ przed chemioterapią limfodeplecyjną (o ile nie zaznaczono inaczej) i muszą spełniać wszystkie określone kryteria udziału w badaniu.

Kryteria przyjęcia:

1. Uczestnik (lub prawnie upoważniony przedstawiciel) dobrowolnie zgodził się na udział, udzielając pisemnej świadomej zgody zgodnie z wytycznymi Dobrej Praktyki Klinicznej (GCP) Międzynarodowej Rady ds. Harmonizacji (ICH) i obowiązującymi przepisami lokalnymi.
2. Uczestnik (lub prawnie upoważniony przedstawiciel) zgodził się przestrzegać wszystkich procedur wymaganych w protokole, w tym ocen związanych z badaniem i zarządzania przez instytucję leczącą w czasie trwania badania, w tym LTFU.
3. Uczestnik ma ≥ 18 i ≤ 75 lat w momencie podpisania formularza świadomej zgody na badanie przesiewowe (ICF).
4. Pacjent ma potwierdzone histologicznie rozpoznanie nawracającego raka jajnika surowiczego lub endometrioidalnego o wysokim stopniu złośliwości, w tym pierwotnego raka otrzewnej i raka jajowodu.
5. Podmiot ma mierzalną chorobę zgodnie z RECIST v1.1 przed limfodeplecją. Mierzalna choroba nie jest wymagana przed leukaferezą.

6. Pacjent ma następujące specyficzne dla choroby wymagania dotyczące wcześniejszej terapii:

   1. Terapia początkowa musi obejmować co najmniej 3 cykle wcześniejszej chemioterapii opartej na pochodnych platyny i taksanie w leczeniu choroby podstawowej, ewentualnie z uwzględnieniem terapii dootrzewnowej, konsolidacji lub terapii rozszerzonej (podtrzymującej/konsolidującej).
   2. Pacjenci mogą otrzymać do 4 wcześniejszych schematów leczenia systemowego złożonego lub pojedynczego środka w przypadku choroby nawracającej lub z przerzutami, które mogą obejmować terapie eksperymentalne, o ile nie zostało to omówione i uzgodnione ze Sponsorem lub osobą wyznaczoną.
   3. Pacjentki, które otrzymały tylko 1 linię terapii opartej na platynie, musiały mieć progresję między 93 a 183 dniem zakończenia terapii opartej na platynie w ramach pierwszej linii leczenia raka jajnika. Pacjenci, u których nastąpiła progresja w ciągu 92 dni od zakończenia terapii opartej na platynie w leczeniu pierwszej linii, są wykluczeni.
   4. U pacjentek, które otrzymały 2 lub więcej linii terapii opartej na platynie, nastąpiła progresja choroby w trakcie lub w ciągu 183 dni od zakończenia ostatniej terapii opartej na platynie w leczeniu nawracającego raka jajnika. Liczbę dni (przerwę bez platyny) należy liczyć od daty ostatniej podanej dawki terapii platyną do daty udokumentowania progresji.
   5. Osoby ze znaną mutacją genu BRCA (linia zarodkowa lub somatyczna) musiały otrzymać polimerazę poliadenozynodifosforanowo-rybozy (PARP).
   6. Pacjenci musieli otrzymać bewacyzumab.
7. Dodatni na obecność allelu HLA-A*02:01, HLA-A*02:02, HLA-A*02:03 lub HLA-A*02:06, jak określono w badaniu laboratorium centralnego wyznaczonego przez firmę Adaptimmune. Uwzględnione zostaną również allele HLA-A*02 mające tę samą sekwencję białka w domenach wiążących peptydy (grupa P). Inne allele HLA-A*02 mogą kwalifikować się po rozstrzygnięciu ze Sponsorem.
8. Ekspresja MAGE-A4, zdefiniowana jako ≥ 30% komórek nowotworowych, które są ≥ 2+ według IHC, powinna być udokumentowana w okresie poprzedzającym badanie przesiewowe na podstawie próbki archiwalnej lub świeżej biopsji. Wszystkie próbki musiały zostać poddane przeglądowi patologicznemu przez centralne laboratorium wyznaczone przez Adaptimmune, potwierdzające ekspresję.
9. Pacjent ma status sprawności (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) równy 0 lub 1.
10. Pacjent ma frakcję wyrzutową lewej komory (LVEF) ≥ 50% lub instytucjonalną dolną granicę normy, w zależności od tego, która wartość jest niższa.
11. Pacjent nadaje się do leukaferezy i można uzyskać odpowiedni dostęp żylny do pobrania komórek.
12. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy ORAZ muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji, począwszy od pierwszej dawki chemioterapii i kontynuować przez co najmniej 12 miesięcy lub 4 miesiące po tym, jak komórki zmodyfikowane genetycznie nie dłużej wykrywane we krwi lub 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki niwolumabu, w zależności od tego, który okres jest dłuższy. Osoby mogące zajść w ciążę muszą również wyrazić zgodę na powstrzymanie się od dawstwa, przechowywania lub przechowywania komórek jajowych w tych samych okresach.
13. Podczas badania przesiewowego (w ciągu 7 dni od leukaferezy) i na linii podstawowej uczestnicy muszą mieć ≥ 90% badanie wysycenia tlenem powietrza w pomieszczeniu w spoczynku.
14. Osoba musi mieć odpowiednią funkcję narządów, jak wskazują wartości laboratoryjne w poniższej tabeli.

System Wartość laboratoryjna Hematologiczna Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 109/l (bez wspomagania czynnikiem stymulującym tworzenie kolonii granulocytów [G-CSF]) Płytki krwi ≥ 100 × 109/l (bez wspomagania transfuzją w ciągu 5 dni przed leukaferezą i limfodeplecją) Hemoglobina (Hb) ≥ 90 g/l (bez wspomagania transfuzją w ciągu 5 dni przed leukaferezą i limfodeplecją) Koagulacja Czas protrombinowy lub międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤ 1,5 × górna granica normy (GGN), chyba że otrzymuje się terapeutyczne leki przeciwzakrzepowe Częściowa tromboplastyna ≤ 1,5 × GGN, chyba że otrzymuje się terapeutyczne leki przeciwzakrzepowe Współczynnik przesączania kłębuszkowego (GFR) lub klirens kreatyniny (CrCl) (oszacowany lub obliczony)1 ≥ 50 ml/min/1,73 m2 lub ≥ 50 ml/min Bilirubina całkowita w surowicy krwi ≤ 1,5 × GGN ( chyba że pacjent ma udokumentowany zespół Gilberta ze stężeniem bilirubiny bezpośredniej < 35% bilirubiny całkowitej) Wyjątek: Pacjenci z przerzutami do wątroby ≤ 2,5 × GGN ULN

1 Czynność nerek (GFR lub CrCl) zostanie oszacowana lub zmierzona zgodnie ze standardową praktyką w instytucji leczącej. Czynność nerek zostanie ponownie oceniona w punkcie wyjściowym przy użyciu tej samej metodologii.

Uwaga: Wartości laboratoryjne, które nieznacznie odbiegają od parametrów testu laboratoryjnego, jeśli badacz prowadzący badanie w ośrodku uznają je za nieistotne klinicznie, mogą być akceptowalne po omówieniu i sprawdzeniu przez lekarza prowadzącego badanie sponsora. Dotyczy to przesiewowych ocen laboratoryjnych i podstawowych ocen laboratoryjnych.

Kryteria wyłączenia:

1. Dodatni dla HLA-A*02:05 w którymkolwiek z alleli, jak określono w testach laboratorium centralnego wyznaczonego przez Adaptimmune. Allele HLA-A*02 mające taką samą sekwencję białkową jak HLA-A*02:05 w domenach wiążących peptydy (grupy P) również będą wykluczone. Inne allele mogą być wykluczające po rozstrzygnięciu ze Sponsorem.
2. Pacjent otrzymał lub planuje poddać się następującej terapii/leczeniu przed leukaferezą lub chemioterapią limfodeplecyjną, o ile nie został zatrzymany zgodnie z wymogami dotyczącymi wypłukiwania:
3. Toksyczność z poprzedniej terapii przeciwnowotworowej, która nie powróciła do stopnia ≤ 1 lub do poziomu wyjściowego przed włączeniem (z wyjątkiem nieklinicznie istotnych toksyczności, np. łysienia i bielactwa). Pacjenci z toksycznością Stopnia 2, którą uważa się za stabilną lub nieodwracalną (np. neuropatia obwodowa), mogą zostać włączeni.
4. Podmiot ma historię reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do fludarabiny, cyklofosfamidu lub innych środków stosowanych w badaniu.
5. Podmiot ma aktywną chorobę autoimmunologiczną lub o podłożu immunologicznym, która nie została jeszcze rozwiązana. Pacjenci z AE o podłożu immunologicznym wtórnymi do leczenia immunoterapią, które ustępują do stopnia ≤ 1 po zastosowaniu steroidów, są dopuszczone. Kwalifikują się pacjenci z niedoczynnością tarczycy, cukrzycą typu I, niewydolnością nadnerczy lub przysadką mózgową, którzy są stabilni podczas terapii zastępczej. Kwalifikują się również osoby z zaburzeniami, takimi jak astma, bielactwo, łuszczyca lub atopowe zapalenie skóry, które są dobrze kontrolowane i nie wymagają ogólnoustrojowej immunosupresji. Inne stabilne stany immunologiczne, które nie wymagają prednizonu > 20 mg/dobę (lub jego odpowiednika dla innych kortykosteroidów) mogą być dopuszczalne za zgodą Sponsora.
6. Pacjent przeszedł poważną operację w ciągu 4 tygodni przed limfodeplecją; pacjenci powinni być w pełni wyleczeni z wszelkich toksyczności związanych z zabiegami chirurgicznymi. Toksyczności związane z zabiegami chirurgicznymi, które nie są klinicznie istotne w ocenie badacza, mogą być dopuszczalne po omówieniu i uzgodnieniu z lekarzem prowadzącym badanie.
7. Choroba opon mózgowo-rdzeniowych, rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych lub objawowe przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Pacjenci, u których w przeszłości występowały objawowe przerzuty do OUN, musieli przejść leczenie (tj. SRS, WBRT lub zabieg chirurgiczny) i być stabilni neurologicznie przez co najmniej 1 miesiąc, niewymagający stosowania leków przeciwdrgawkowych ani steroidów przez co najmniej 14 dni przed leukaferezą i limfodeplecja. Kwalifikują się pacjenci z bezobjawowymi przerzutami do OUN bez towarzyszącego obrzęku, przesunięcia lub zapotrzebowania na sterydy lub leki przeciwdrgawkowe. Jeśli taki pacjent otrzymuje SRS lub WBRT, między terapią a limfodeplecją musi upłynąć minimum 2 tygodnie. Dozwolone jest profilaktyczne stosowanie leków przeciwpadaczkowych.
8. Badany ma jakąkolwiek inną wcześniejszą chorobę nowotworową, która nie została uznana przez Badacza za całkowitą remisję. Akceptowalny jest rak płaskonabłonkowy lub podstawnokomórkowy skóry. Wcześniejsze nowotwory, które zostały usunięte chirurgicznie i nie wykazują objawów choroby, są dopuszczalne.

9. Klinicznie istotna choroba układu krążenia, w tym między innymi:

   1. Elektrokardiogram (EKG) wykazujący klinicznie istotną nieprawidłowość podczas badania przesiewowego
   2. Niekontrolowane, istotne klinicznie zaburzenia rytmu
   3. Znany wywiad rodzinny lub wrodzony wywiad zespołu wydłużonego odstępu QT lub torsade de pointes w wywiadzie
   4. Niekontrolowane nadciśnienie pomimo optymalnej terapii medycznej
   5. Ostry zespół wieńcowy (dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego) w ciągu ostatnich 6 miesięcy
   6. Klinicznie istotna choroba serca zdefiniowana jako zastoinowa niewydolność serca klasy 3 i 4 według New York Heart Association
   7. Przebyty udar mózgu, krwawienie do OUN, przemijający napad niedokrwienny lub odwracalny niedokrwienny ubytek neurologiczny w ciągu ostatnich 6 miesięcy

10. Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi:

    1. Trwające lub aktywne zakażenie ogólnoustrojowe lub miejscowe zakażenie, które może stać się ogólnoustrojowe w wyniku zabiegu leukaferezy, np. wprowadzenia cewnika, zostanie wykluczone. Pacjenci z infekcjami dróg moczowych zostaną uwzględnieni dopiero po leczeniu antybiotykami. (Dla zakażenie SARS-CoV 2 [COVID-19], patrz rozdział 10.4.4.1)
    2. Klinicznie istotna choroba płuc z dowolnym 1 parametrem czynnościowym płuc < ​​60% wartości należnej (natężona objętość wydechowa pierwszego wymuszonego oddechu [FEV1], całkowita pojemność płuc [TLC] lub pojemność dyfuzyjna płuc dla tlenku węgla [DLCO]; uwaga: dla pacjentów z niedokrwistością , można zastosować skorygowany DLCO) oceniane przed leukaferezą i w ciągu 2 miesięcy od rozpoczęcia chemioterapii limfodeplecyjnej
    3. Zapotrzebowanie na wsparcie tlenowe (z powodu choroby serca lub płuc)
    4. Śródmiąższowa choroba płuc (zapalenie płuc) lub przebyta pneumonektomia lub przewlekła obturacyjna choroba płuc z ≥ 1 zaostrzeniem w ciągu 1 roku przed wizytą przesiewową, które wymagały leczenia ogólnoustrojowymi kortykosteroidami lub skutkowały hospitalizacją
    5. Hospitalizacja z powodu niedrożności jelit w ciągu ostatnich 2 miesięcy
    6. Krwiak lub znaczne krwawienie narządowe w ciągu ostatnich 2 miesięcy
    7. Wodobrzusze lub wysięk opłucnowy wymagający powtórnej (2 w ciągu 4 tygodni) paracentezy lub toracentezy w ciągu ostatnich 2 miesięcy
    8. Zajęcie serca lub guza osierdzia (przed limfodeplecją)

11. Aktywne zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV), wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV), wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) lub ludzkim wirusem białaczki T-komórkowej (HTLV), jak zdefiniowano poniżej. Ponowne badanie przesiewowe w kierunku markerów chorób zakaźnych nie jest wymagane na początku badania (przed limfodeplecją), chyba że upłynęło > 6 miesięcy.

    1. Pozytywna serologia w kierunku HIV
    2. Aktywna infekcja wirusem zapalenia wątroby typu B wykryta testem na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B. Osoby z ujemnym wynikiem antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B, ale z dodatnim wynikiem przeciwciał przeciw rdzeniowi wirusa zapalenia wątroby typu B, muszą mieć niewykrywalne DNA wirusa zapalenia wątroby typu B i otrzymać profilaktykę przeciwko reaktywacji wirusa. Profilaktykę należy rozpocząć przed terapią limfodeplecyjną i kontynuować przez 6 miesięcy.
    3. Aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C wykazane za pomocą testu kwasu rybonukleinowego (RNA) zapalenia wątroby typu C. Osoby z dodatnim wynikiem badania na przeciwciała HCV zostaną przebadane pod kątem RNA HCV za pomocą dowolnej reakcji łańcuchowej polimerazy z odwrotną transkrypcją (RT PCR) lub testu rozgałęzionego DNA (bDNA). Jeśli przeciwciała HCV są dodatnie, kwalifikacja zostanie określona na podstawie ujemnej wartości RNA przesiewowego.
    4. Dodatnia serologia w kierunku HTLV 1 lub 2
12. Podmiot jest w ciąży lub karmi piersią.
13. Osoby, które w ciągu ostatniego roku były uzależnione od nielegalnych narkotyków lub alkoholu.
14. W opinii Badacza jest mało prawdopodobne, aby podmiot w pełni przestrzegał wymagań protokołu.
15. Nietolerancja niwolumabu obejmuje ciężką reakcję alergiczną na niwolumab lub którykolwiek składnik (aktywny lub nieaktywny) niwolumabu.