ADP-A2M4CD8 monoterapi og i kombination med Nivolumab hos HLA-A2+-patienter med MAGE-A4 positiv ovariecancer (SURPASS-3)

Inklusionskriterier:

• Forsøgspersoner vil blive vurderet for egnethed før leukaferese OG før lymfodepleterende kemoterapi (medmindre andet er angivet) og skal opfylde alle specificerede kriterier for undersøgelsesdeltagelse.

Inklusionskriterier:

1. Subjektet (eller juridisk autoriseret repræsentant) har frivilligt indvilliget i at deltage ved at give skriftligt informeret samtykke i overensstemmelse med International Council for Harmonization (ICH) retningslinjer for god klinisk praksis (GCP) og gældende lokale regler.
2. Forsøgsperson (eller juridisk autoriseret repræsentant) har indvilliget i at overholde alle protokolkrævede procedurer, herunder undersøgelsesrelaterede vurderinger og styring af den behandlende institution i hele undersøgelsens varighed, inklusive LTFU.
3. Forsøgspersonen er ≥ 18 og ≤ 75 år på det tidspunkt, hvor den informerede samtykkeformular (ICF) underskrives.
4. Forsøgspersonen har histologisk bekræftet diagnose af højgradigt serøst eller højgradigt endometrioid recidiverende ovariecarcinom, inklusive primært peritonealt og æggelederkarcinom.
5. Forsøgspersonen har målbar sygdom i henhold til RECIST v1.1 før lymfodepletion. Målbar sygdom er ikke nødvendig før leukaferese.

6. Forsøgspersonen har følgende sygdomsspecifikke forudgående behandlingskrav:

   1. Den indledende terapi skal have omfattet mindst 3 cyklusser af et tidligere platin- og taxanbaseret kemoterapiregime for primær sygdom, muligvis inklusive intraperitoneal terapi, konsolidering eller forlænget terapi (vedligeholdelse/konsolidering).
   2. Forsøgspersoner kan modtage op til 4 tidligere regimer med kombinations- eller systemisk enkeltstofbehandling for tilbagevendende eller metastatisk sygdom, som kan omfatte forsøgsbehandlinger, medmindre de er diskuteret og aftalt med sponsoren eller den udpegede.
   3. Forsøgspersoner, der kun har modtaget 1 linje platinbaseret behandling, skal have udviklet sig mellem 93 og 183 dage efter at have afsluttet platinbaseret terapi som en del af frontlinjebehandlingen af ​​ovariecancer. Forsøgspersoner, der har udviklet sig inden for 92 dage efter at have afsluttet platinbaseret behandling i frontlinjebehandling, er udelukket.
   4. Forsøgspersoner, der har modtaget 2 eller flere linjer platinbaseret behandling, skal have udviklet sig i løbet af eller inden for 183 dage efter at have afsluttet den seneste platinbaserede behandling til behandling af tilbagevendende ovariecancer. Antallet af dage (platinfrit interval) bør beregnes fra datoen for den sidst administrerede dosis platinbehandling til datoen for dokumentation for progression.
   5. Forsøgspersoner med en kendt BRCA-mutation (kimlinje eller somatisk) skal have modtaget en polyadenosin-diphosphat-ribose-polymerase (PARP).
   6. Forsøgspersonerne skal have modtaget bevacizumab.
7. Positiv for HLA-A*02:01, HLA-A*02:02, HLA-A*02:03 eller HLA-A*02:06 allel som bestemt ved Adaptimmun-designeret central laboratorietest. HLA-A*02-alleller med den samme proteinsekvens i de peptidbindende domæner (P-gruppe) vil også blive inkluderet. Andre HLA-A*02 alleler kan være kvalificerede efter bedømmelse med sponsoren.
8. MAGE-A4-ekspression, defineret som ≥ 30 % af tumorceller, der er ≥ 2+ af IHC, skal dokumenteres ved præscreeningsperioden baseret på enten en arkivprøve eller en frisk biopsi. Alle prøver skal være blevet patologisk gennemgået af et Adaptimmune-udpeget centrallaboratorium, der bekræfter ekspression.
9. Forsøgspersonen har en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus (PS) på 0 eller 1.
10. Forsøgspersonen har venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) på ≥ 50 % eller den institutionelle nedre grænse for normalområdet, alt efter hvad der er lavere.
11. Forsøgspersonen er egnet til leukaferese, og der kan etableres tilstrækkelig venøs adgang til celleopsamlingen.
12. Forsøgspersoner i den fødedygtige alder skal have en negativ urin- eller serumgraviditetstest OG skal acceptere at bruge en yderst effektiv præventionsmetode begyndende ved den første dosis kemoterapi og fortsætte i mindst 12 måneder eller i 4 måneder efter at de genmodificerede celler ikke er længere påvist i blodet eller 6 måneder efter den sidste dosis nivolumab, alt efter hvad der er længst. Personer i den fødedygtige alder skal også acceptere at afstå fra ægdonation, opbevaring eller bankvirksomhed i de samme tidsperioder.
13. Forsøgspersonerne skal have ≥ 90 % iltmætningstest for rumluft i hvile ved screening (inden for 7 dage efter leukaferese) og ved baseline.
14. Forsøgspersonen skal have tilstrækkelig organfunktion som angivet af laboratorieværdierne i nedenstående tabel.

Systemlaboratorieværdi Hæmatologisk Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5 × 109/L (uden støtte for granulocytkolonistimulerende faktor [G-CSF]) Blodplader ≥ 100 × 109/L (uden transfusionsstøtte inden for 5 dage før leukaferese og lymfodepin) (Hb) ≥ 90 g/L (uden transfusionsstøtte inden for 5 dage før leukaferese og lymfodepletion) Koagulation Protrombintid eller internationalt normaliseret forhold (INR) ≤ 1,5 × øvre normalgrænse (ULN), medmindre du modtager terapeutisk antikoagulering Delvis tromboplastintid ≤ 1,5 × ULN, medmindre du modtager terapeutisk antikoagulering Nyre glomerulær filtrationshastighed (GFR) eller kreatininclearance (CrCl) (estimeret eller beregnet)1 ≥ 50 mL/min /1,73 m2 eller ≥ 50 mL/min Hepatisk serum ≤ ULN 1. medmindre forsøgspersonen har dokumenteret Gilberts syndrom med direkte bilirubin < 35 % af total bilirubin) Undtagelse: Individer med levermetastaser ≤ 2,5 × ULN Alaninaminotransferase (ALT) / Aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN levermetastaser × 0 patienter med levermetastaser. ULN

1 Nyrefunktionen (GFR eller CrCl) vil blive estimeret eller målt i henhold til standardpraksis på den behandlende institution. Nyrefunktionen vil blive revurderet ved baseline ved brug af samme metodik.

Bemærk: Laboratorieværdier, der er lidt uden for laboratorietestparametrene, kan, hvis de vurderes som ikke klinisk signifikante af stedundersøgelsens investigator, være acceptable efter diskussion og gennemgang af sponsorundersøgelseslægen. Dette gælder screening laboratorievurderinger og baseline laboratorievurderinger.

Ekskluderingskriterier:

1. Positiv for HLA-A*02:05 i begge alleler som bestemt ved Adaptimmun-designeret central laboratorietest. HLA-A*02-alleller med samme proteinsekvens som HLA-A*02:05 i de peptidbindende domæner (P-grupper) vil også blive udelukket. Andre alleler kan være ekskluderende efter bedømmelse med sponsoren.
2. Forsøgspersonen har modtaget eller planlægger at modtage følgende behandling/behandling forud for leukaferese eller lymfodepleterende kemoterapi, medmindre den er stoppet i henhold til udvaskningskravene:
3. Toksicitet fra tidligere anti-cancerbehandling, der ikke er kommet sig til Grad ≤ 1 eller baseline før indskrivning (bortset fra ikke-klinisk signifikant toksicitet, f.eks. alopeci og vitiligo). Forsøgspersoner med grad 2 toksicitet, der anses for stabile eller irreversible (f.eks. perifer neuropati), kan tilmeldes.
4. Forsøgspersonen har en historie med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som fludarabin, cyclophosphamid eller andre midler, der blev brugt i undersøgelsen.
5. Forsøgspersonen har en aktiv autoimmun eller immunmedieret sygdom, som endnu ikke er løst. Individer med immunmedierede AE'er sekundært til behandling med immunterapi, som forsvinder til Grad ≤ 1 off steroider, er tilladt. Personer med hypothyroidisme, type I-diabetes, binyrebarkinsufficiens eller hypofyseinsufficiens, som er stabile på substitutionsterapi, er kvalificerede. Personer med lidelser såsom astma, vitiligo, psoriasis eller atopisk dermatitis, der er velkontrolleret uden at kræve systemisk immunsuppression, er også kvalificerede. Andre stabile immuntilstande, der ikke kræver prednison > 20 mg/dag (eller tilsvarende for andre kortikosteroidmidler), kan være acceptable med sponsorens samtykke.
6. Forsøgspersonen havde en større operation inden for 4 uger før lymfodepletion; forsøgspersoner skulle være blevet fuldstændig restitueret fra enhver kirurgisk relaterede toksicitet. Kirurgisk relaterede toksiciteter, der ikke er klinisk signifikante i henhold til undersøgerens vurdering, kan være acceptable efter diskussion og aftale med undersøgelseslægen.
7. Leptomeningeal sygdom, karcinomatøs meningitis eller symptomatiske metastaser i centralnervesystemet (CNS). Forsøgspersoner med tidligere symptomgivende CNS-metastaser skal have modtaget behandling (dvs. SRS, WBRT eller kirurgi) og være neurologisk stabile i mindst 1 måned, uden brug af anti-anfaldsmedicin eller steroidfri i mindst 14 dage før leukaferese og lymfodepletion. Personer, der har asymptomatiske CNS-metastaser uden associeret ødem, skift eller behov for steroider eller anti-anfaldsmedicin er kvalificerede. Hvis en sådan patient modtager SRS eller WBRT, skal der gå mindst 2 uger mellem behandlingen og lymfodepletion. Profylaktisk medicin mod anfald er tilladt.
8. Forsøgspersonen har enhver anden tidligere malignitet, som efterforskeren ikke anser for at være i fuldstændig remission. Resecerbart plade- eller basalcellekarcinom i huden er acceptabelt. Tidligere maligniteter, der er blevet kirurgisk resekeret og ikke viser tegn på sygdom, er acceptable.

9. Klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom, herunder, men ikke begrænset til, nogen af ​​følgende:

   1. Elektrokardiogram (EKG) viser klinisk signifikant abnormitet ved screening
   2. Ukontrollerede klinisk signifikante arytmier
   3. Kendt familiehistorie eller medfødt historie med forlænget QT-syndrom eller historie med torsade de pointes
   4. Ukontrolleret hypertension trods optimal medicinsk behandling
   5. Akut koronarsyndrom (angina eller myokardieinfarkt) inden for de sidste 6 måneder
   6. Klinisk signifikant hjertesygdom defineret ved kongestiv hjertesvigt New York Heart Association klasse 3 og 4
   7. Anamnese med slagtilfælde, CNS-blødning, forbigående iskæmisk anfald eller reversibelt iskæmisk neurologisk underskud inden for de sidste 6 måneder

10. Ukontrolleret sammenfaldende sygdom, herunder, men ikke begrænset til, et af følgende:

    1. Igangværende eller aktiv systemisk infektion eller lokaliseret infektion, som kan blive systemisk på grund af leukafereseproceduren, f.eks. kateterindsættelse, vil blive udelukket. Personer med urinvejsinfektioner vil kun blive inkluderet efter behandling med antibiotika.(For SARS-CoV 2 [COVID-19] infektion, se afsnit 10.4.4.1)
    2. Klinisk signifikant lungesygdom med en hvilken som helst 1 lungefunktionsparameter < 60 % forudsagt (tvungen ekspiratorisk volumen første tvungen åndedræt [FEV1], total lungekapacitet [TLC] eller diffusionskapacitet i lungerne for kulilte [DLCO]; bemærk: for patienter med anæmi , korrigeret DLCO kunne anvendes) vurderet før leukaferese og inden for 2 måneder efter starten af ​​lymfodepletende kemoterapi
    3. Behov for iltstøtte (på grund af hjerte- eller lungesygdom)
    4. Interstitiel lungesygdom (pneumonitis) eller anamnese med pneumonektomi eller kronisk obstruktiv lungesygdom med ≥ 1 eksacerbation inden for 1 år før screeningsbesøget, der krævede behandling med systemiske kortikosteroider eller resulterede i hospitalsindlæggelse
    5. Hospitalsindlæggelse for tarmobstruktion inden for de sidste 2 måneder
    6. Hæmatose eller betydelig organblødning inden for de sidste 2 måneder
    7. Ascites eller pleural effusion, som kræver gentagen (2 inden for 4 uger) paracentese eller thoracentese inden for de sidste 2 måneder
    8. Hjerte- eller perikardietumorinvolvering (før lymfodepletion)

11. Aktiv infektion med humant immundefektvirus (HIV), hepatitis B-virus (HBV), hepatitis C-virus (HCV) eller humant T-celle leukæmivirus (HTLV) som defineret nedenfor. Genscreening for infektionssygdomsmarkører er ikke påkrævet ved baseline (før lymfodepletion), medmindre der er gået > 6 måneder.

    1. Positiv serologi for HIV
    2. Aktiv hepatitis B-infektion som påvist ved test for hepatitis B-overfladeantigen. Forsøgspersoner, der er hepatitis B-overfladeantigen-negative, men som er hepatitis B-kerneantistofpositive, skal have upåviselig hepatitis B-DNA og modtage profylakse mod viral reaktivering. Profylakse bør påbegyndes før lymfodepleterende behandling og fortsættes i 6 måneder.
    3. Aktiv hepatitis C-infektion som vist ved hepatitis C-ribonukleinsyre (RNA) test. Forsøgspersoner, der er HCV-antistof-positive, vil blive screenet for HCV-RNA ved en hvilken som helst revers transkription-polymerase-kædereaktion (RT PCR) eller forgrenet DNA (bDNA) assay. Hvis HCV-antistof er positivt, vil egnethed blive bestemt baseret på en negativ screening-RNA-værdi.
    4. Positiv serologi for HTLV 1 eller 2
12. Forsøgspersonen er gravid eller ammer.
13. Forsøgspersoner, der har haft ulovligt stof- eller alkoholafhængighed inden for det seneste år.
14. Efter efterforskerens mening er det usandsynligt, at forsøgspersonen fuldt ud overholder protokolkravene.
15. Intolerance over for nivolumab omfatter en alvorlig allergisk reaktion over for nivolumab eller nogen af ​​komponenterne (aktive eller inaktive) af nivolumab.