Inhibitor PD-1 a anlotinib v kombinaci s multimodální radioterapií u recidivujícího nebo metastatického anaplastického karcinomu štítné žlázy

Karcinom štítné žlázy (TC) je nejčastějším maligním nádorem endokrinního systému. Je častější u žen a představuje přibližně 4 % všech nových malignit u žen. TC lze klasifikovat podle patologického typu: papilární karcinom, folikulární karcinom, karcinom z Hurthleových buněk, medulární karcinom a anaplastický karcinom štítné žlázy (ATC). ATC je agresivnější než jiné typy a má tendenci metastázovat v raném stádiu. Přestože ATC tvoří pouze 1,6 %-4 % všech TC, úmrtnost je 14 %-40 %. Podle kritérií stagingu American Joint Committee on Cancer (AJCC) jsou všechny ATC považovány za stadium IV, jakmile jsou diagnostikovány, bez ohledu na velikost primárního ložiska nebo metastázy lymfatických uzlin. Až dosud nebyly nejlepší možnosti léčby ATC jasné a v současné době se používá kombinace možností léčby. Účinnost léčby je však nižší než 15 % a u většiny pacientů dochází k recidivám a vzdáleným metastázám. Existuje naléhavá potřeba bezpečných a účinných možností léčby pro pacienty s ATC.

Radioterapie jako jedna z důležitých lokálních léčeb může snížit nádorovou zátěž a zmírnit lokální příznaky. Několik studií prokázalo, že radioterapie může zlepšit prognózu pacientů s ATC. Výsledky metaanalýzy zahrnující 17 studií s celkem 1147 pacienty ukázaly, že pooperační radioterapie zlepšila prognózu pacientů s ATC ve srovnání s těmi, kteří podstoupili pouze operaci. Mezitím výsledky jiné velké retrospektivní studie ukázaly, že radioterapie vedla k trvalému přežití bez lokální progrese a celkovému přežití při léčbě pacientů s lokálně pokročilým ATC a že dávka radioterapie ≥60 Gy byla nezávislým prognostickým faktorem (p=0,01 ). Prognostická role radioterapie a různých dávek radioterapie byla potvrzena i další metaanalýzou z National Cancer Database (NCDB), která ukázala, že pacienti s inoperabilní ATC mohou mít prospěch z radioterapie při vyšších dávkách ozáření (60-70 Gy vs. 45-59,9 Gy). Lze tedy vidět, že jak operovatelní, tak neoperovatelní pacienti s ATC mohou mít prospěch z radioterapie a že dávka radioterapie může korelovat s přínosem jejich přežití.

Pro systémovou léčbu pacientů s ATC doporučují pokyny NCCN režimy první linie zahrnující paklitaxel kombinovaný s karboplatinou, doxorubicin kombinovaný s doxorubicinem, paklitaxel v monoterapii a monoterapii doxorubicin, ale pacienti s ATC na léčbu špatně reagují a neexistuje žádná doporučený optimální režim pro pacienty, u kterých dojde k recidivě nebo metastázám po terapii první linie. V posledních letech se PD-1/PD-L1 používá u melanomu a řada dalších solidních nádorů prokázala slibnou účinnost. Výsledky retrospektivní studie v roce 2017 prokázaly pozitivní expresi PD-1 ve všech vzorcích 16 pozorovaných ATC pacientů, zatímco téměř všichni pacienti (13/16) byli pozitivní na expresi PD-L1. Experimenty in vitro také ukázaly, že blokátory PD-1 mohou znovu oživit cytotoxické účinky NK buněk, a tím zvýšit zabíjející účinek na nádorové buňky. To pokládá teoretický základ pro použití blokátorů PD-1/PD-L1 v léčbě ATC. Vícecílové inhibitory tyrosinkinázy prokázaly významné protinádorové účinky u různých typů nádorů, včetně rakoviny štítné žlázy, inhibicí angiogenní a proliferativní signalizace. Anrotinib je malomolekulární multi-cílový komplexní inhibitor kinázy vyvinutý v Číně a byl hlášen jako bezpečný a účinný při léčbě pacientů s pokročilými refrakterními solidními nádory. Kromě toho byla protinádorová aktivita anrotinibu v ATC in vivo a testy in vitro prokázaly, že anlotinib inhibuje proliferaci buněk ATC a inhibuje migraci buněk rakoviny štítné žlázy in vitro a růst xenoimplantátových nádorů štítné žlázy u myší.

Zjištění naznačují, že může existovat synergie mezi blokátory PD-1/PD-L1 a inhibitory komplexních kináz a že blokátory PD-1/PD-L1 mohou zlepšit mikroprostředí nádoru v ATC, a tím zvýšit účinnost komplexních inhibitorů kináz. To naznačuje, že kombinace blokátorů PD-1/PD-L1 a komplexních inhibitorů kináz může být účinnou léčebnou možností pro ATC a že blokátory PD-1/PD-L1 mohou zlepšit odolnost vůči léčbě komplexními inhibitory kináz. Blokátory PD-L1 mohou zlepšit rezistenci, ke které dochází při léčbě komplexními inhibitory kinázy. Mezitím bylo v několika studiích prokázáno, že kombinace blokátorů PD-1/PD-L1 s radioterapií má synergický účinek. Radioterapie kombinovaná s imunoterapií může aktivovat specifické imunitní reakce T-buněk a změnit supresivní účinek nádorového mikroprostředí na imunitní systém, což vede k trvalé protinádorové aktivitě. Kombinace radioterapie s blokátory PD-1/PD-L1 pro léčbu nediferencovaného karcinomu štítné žlázy může prokázat lepší terapeutické výsledky.