再発または転移性甲状腺未分化がんにおけるPD-1阻害剤およびアンロチニブと集学的放射線療法の併用

甲状腺がん (TC) は、内分泌系の最も一般的な悪性腫瘍です。 それは女性でより一般的であり、女性のすべての新しい悪性腫瘍の約 4% を占めています。 TC は、その病理学的タイプに従って分類することができます: 乳頭癌、濾胞癌、Hurthle 細胞癌、髄様癌、未分化甲状腺癌 (ATC)。 ATC は他のタイプより攻撃的で、早期に転移する傾向があります。 ATC は全 TC の 1.6% ～ 4% にすぎませんが、死亡率は 14% ～ 40% です。 米国がん合同委員会 (AJCC) の病期分類基準によると、原発部位やリンパ節転移の大きさに関係なく、すべての ATC は一度診断されるとステージ IV と見なされます。 これまで、ATC の最良の治療オプションは不明であり、現在、治療オプションの組み合わせが使用されています。 しかし、治療効率は 15% 未満であり、ほとんどの患者は再発や遠隔転移を経験します。 ATC 患者のための安全で効果的な治療オプションが緊急に必要とされています。

放射線療法は、重要な局所治療の 1 つとして、腫瘍の負荷を軽減し、局所の症状を緩和することができます。 いくつかの研究は、放射線療法が ATC 患者の予後を改善できることを示しています。 合計 1,147 人の患者を対象とした 17 の研究をカバーするメタアナリシスの結果は、術後放射線療法が、手術のみを受けた患者と比較して ATC 患者の予後を改善したことを示しました。 一方、別の大規模レトロスペクティブ研究の結果は、放射線療法が局所進行ATC患者の治療において持続的な局所無増悪生存期間と全生存期間をもたらし、60Gy以上の放射線療法線量が独立した予後因子であることを示しました（p = 0.01 ）。 放射線療法とさまざまな放射線療法の線量の予後的役割は、National Cancer Database (NCDB) の別のメタ分析でも確認されており、ATC が手術不能な患者は、より高い線量 (60-70 Gy 対 45-59.9 Gy) の放射線療法から恩恵を受ける可能性があることが示されました。 ギ）。 したがって、手術可能なATC患者と手術不能なATC患者の両方が放射線療法から恩恵を受ける可能性があり、放射線療法の線量が生存率と相関する可能性があることがわかります。

ATC 患者の全身治療については、NCCN ガイドラインでは、パクリタキセルとカルボプラチンの併用、ドキソルビシンとドキソルビシンの併用、パクリタキセルの単剤療法、ドキソルビシンの単剤療法などの第一選択レジメンを推奨していますが、ATC 患者の治療への反応は乏しく、治療法はありません。一次治療後に再発または転移を発症した患者に推奨される最適なレジメン。 近年、PD-1/PD-L1 は黒色腫で使用されており、他のさまざまな固形腫瘍で有望な有効性が実証されています。 2017 年のレトロスペクティブ研究の結果、観察された 16 人の ATC 患者のすべての標本で PD-1 発現が陽性であることが示されましたが、ほとんどすべての患者 (13/16) が PD-L1 発現に対して陽性でした。 In vitro 実験では、PD-1 ブロッカーが NK 細胞の細胞毒性効果を再活性化し、それによって腫瘍細胞に対する殺傷効果を高めることも示されています。 これは、ATC の治療における PD-1/PD-L1 遮断薬の使用の理論的基礎を築きます。 マルチターゲットチロシンキナーゼ阻害剤は、血管新生および増殖シグナル伝達を阻害することにより、甲状腺がんを含むさまざまな種類の腫瘍において有意な抗腫瘍効果を示しています。 アンロチニブは、中国で開発された低分子多標的複合キナーゼ阻害剤であり、進行した難治性固形腫瘍患者の治療において安全で効果的であると報告されています。 これに加えて、ATC におけるアンロチニブの抗腫瘍活性は、in vivo および in vitro アッセイで、アンロチニブが ATC 細胞の増殖を阻害し、in vitro での甲状腺癌細胞の移動およびマウスにおける異種移植甲状腺腫瘍の増殖を阻害することが実証されています。

この発見は、PD-1/PD-L1 遮断薬と複合キナーゼ阻害薬との間に相乗効果があり、PD-1/PD-L1 遮断薬が ATC の腫瘍微小環境を改善し、それによって複合キナーゼ阻害薬の有効性を高める可能性があることを示唆しています。 これは、PD-1/PD-L1 遮断薬と複合キナーゼ阻害薬の組み合わせが ATC の効果的な治療オプションである可能性があり、PD-1/PD-L1 遮断薬が複合キナーゼ阻害薬療法に対する耐性を改善する可能性があることを示唆しています。 PD-L1 遮断薬は、複合キナーゼ阻害薬療法で生じる耐性を改善する可能性があります。 一方、PD-1/PD-L1 遮断薬と放射線療法の併用は、いくつかの研究で相乗効果があることが示されています。 免疫療法と組み合わせた放射線療法は、特定の T 細胞免疫応答を活性化し、免疫系に対する腫瘍微小環境の抑制効果を変化させ、持続的な抗腫瘍活性をもたらします。 未分化甲状腺がんの治療に放射線療法と PD-1/PD-L1 遮断薬を併用すると、治療成績が向上する可能性があります。