Inhibitor PD-1 i anlotynib w połączeniu z multimodalną radioterapią w nawracającym lub przerzutowym anaplastycznym raku tarczycy

Rak tarczycy (TC) jest najczęstszym nowotworem złośliwym układu hormonalnego. Częściej występuje u kobiet i stanowi około 4% wszystkich nowych nowotworów złośliwych u kobiet. TC można sklasyfikować zgodnie z typem patologicznym: rak brodawkowaty, rak pęcherzykowy, rak z komórek Hurthle'a, rak rdzeniasty i rak anaplastyczny tarczycy (ATC). ATC jest bardziej agresywny niż inne typy i ma tendencję do przerzutów na wczesnym etapie. Chociaż ATC stanowi tylko 1,6% -4% wszystkich TC, śmiertelność wynosi 14% -40%. Zgodnie z kryteriami oceny stopnia zaawansowania American Joint Committee on Cancer (AJCC), wszystkie ATC są uważane za stadium IV po zdiagnozowaniu, niezależnie od wielkości ogniska pierwotnego lub przerzutów do węzłów chłonnych. Do tej pory najlepsze opcje leczenia ATC były niejasne, a obecnie stosuje się kombinację opcji leczenia. Skuteczność leczenia jest jednak mniejsza niż 15%, a większość chorych doświadcza nawrotów i przerzutów odległych. Istnieje pilna potrzeba bezpiecznych i skutecznych opcji leczenia pacjentów z ATC.

Radioterapia, jako jedna z ważnych metod leczenia miejscowego, może zmniejszyć masę guza i złagodzić objawy miejscowe. Kilka badań wykazało, że radioterapia może poprawić rokowanie pacjentów z ATC. Wyniki metaanalizy obejmującej 17 badań obejmujących łącznie 1147 pacjentów wykazały, że radioterapia pooperacyjna poprawiła rokowanie pacjentów z ATC w porównaniu z tymi, którzy przeszli tylko operację. Tymczasem wyniki innego dużego badania retrospektywnego wykazały, że radioterapia skutkowała przedłużonym przeżyciem wolnym od miejscowej progresji i przeżycia całkowitego w leczeniu pacjentów z miejscowo zaawansowanym ATC, a dawka radioterapii ≥60 Gy była niezależnym czynnikiem prognostycznym (p=0,01). ). Prognostyczną rolę radioterapii i różnych dawek radioterapii potwierdzono także w innej metaanalizie z National Cancer Database (NCDB), która wykazała, że ​​pacjenci z nieoperacyjnym ATC mogą odnosić korzyści z radioterapii przy wyższych dawkach napromieniania (60-70 Gy vs 45-59,9). Gy). Można zatem zauważyć, że zarówno operowani, jak i nieoperacyjni pacjenci ATC mogą odnieść korzyść z radioterapii i że dawka radioterapii może korelować z korzyścią dla ich przeżycia.

W leczeniu ogólnoustrojowym pacjentów z ATC wytyczne NCCN zalecają schematy pierwszego rzutu obejmujące paklitaksel w skojarzeniu z karboplatyną, doksorubicynę w skojarzeniu z doksorubicyną, paklitaksel w monoterapii i doksorubicynę w monoterapii, ale pacjenci z ATC słabo reagują na leczenie i nie ma zaleca optymalny schemat dla pacjentów, u których wystąpi nawrót lub przerzuty po leczeniu pierwszego rzutu. W ostatnich latach PD-1/PD-L1 stosowano w czerniaku, a wiele innych guzów litych wykazało obiecującą skuteczność. Wyniki badania retrospektywnego przeprowadzonego w 2017 roku wykazały dodatnią ekspresję PD-1 we wszystkich próbkach 16 obserwowanych pacjentów z ATC, podczas gdy prawie wszyscy pacjenci (13/16) mieli dodatnią ekspresję PD-L1. Eksperymenty in vitro wykazały również, że blokery PD-1 mogą ożywić działanie cytotoksyczne komórek NK, wzmacniając w ten sposób efekt zabijania komórek nowotworowych. Stanowi to teoretyczne podstawy do stosowania blokerów PD-1/PD-L1 w leczeniu ATC. Wielokierunkowe inhibitory kinazy tyrozynowej wykazały znaczące działanie przeciwnowotworowe w różnych typach nowotworów, w tym w raku tarczycy, poprzez hamowanie sygnalizacji angiogennej i proliferacyjnej. Anrotynib jest drobnocząsteczkowym złożonym inhibitorem kinazy wielocelowej opracowanym w Chinach i został uznany za bezpieczny i skuteczny w leczeniu pacjentów z zaawansowanymi, opornymi na leczenie guzami litymi. Oprócz tego działanie przeciwnowotworowe anrotynibu w ATC zostało in vivo, a testy in vitro wykazały, że anlotynib hamuje proliferację komórek ATC i hamuje migrację komórek raka tarczycy in vitro oraz wzrost ksenoprzeszczepów guzów tarczycy u myszy.

Odkrycia sugerują, że może istnieć synergia między blokerami PD-1/PD-L1 i złożonymi inhibitorami kinaz oraz że blokery PD-1/PD-L1 mogą poprawiać mikrośrodowisko guza w ATC, zwiększając w ten sposób skuteczność złożonych inhibitorów kinazy. Sugeruje to, że połączenie blokerów PD-1/PD-L1 i złożonych inhibitorów kinaz może być skuteczną opcją leczenia ATC i że blokery PD-1/PD-L1 mogą poprawiać oporność na terapię złożonymi inhibitorami kinaz. Blokery PD-L1 mogą poprawiać oporność, która występuje podczas złożonej terapii inhibitorami kinazy. Tymczasem w kilku badaniach wykazano, że połączenie blokerów PD-1/PD-L1 z radioterapią ma działanie synergistyczne. Radioterapia w połączeniu z immunoterapią może aktywować specyficzne odpowiedzi immunologiczne komórek T i zmienić supresyjny wpływ mikrośrodowiska guza na układ odpornościowy, co skutkuje trwałym działaniem przeciwnowotworowym. Połączenie radioterapii z blokerami PD-1/PD-L1 w leczeniu niezróżnicowanego raka tarczycy może przynieść lepsze wyniki terapeutyczne.