Inibidor de PD-1 e anlotinibe combinados com radioterapia multimodal em câncer de tireoide anaplásico metastático ou recorrente

O câncer de tireoide (CT) é o tumor maligno mais comum do sistema endócrino. É mais comum em mulheres e representa aproximadamente 4% de todas as novas malignidades em mulheres. O CT pode ser classificado de acordo com seu tipo patológico: carcinoma papilar, carcinoma folicular, carcinoma de células de Hurthle, carcinoma medular e carcinoma anaplásico de tireoide (ATC). O ATC é mais agressivo do que outros tipos e tende a metastatizar em um estágio inicial. Embora o ATC represente apenas 1,6% a 4% de todos os CT, a taxa de mortalidade é de 14% a 40%. De acordo com os critérios de estadiamento do American Joint Committee on Cancer (AJCC), todos os ATC são considerados estágio IV uma vez diagnosticados, independentemente do tamanho do local primário ou da metástase linfonodal. Até agora, as melhores opções de tratamento para ATC não eram claras e, atualmente, uma combinação de opções de tratamento é usada. No entanto, a eficiência do tratamento é inferior a 15% e a maioria dos pacientes apresenta recorrência e metástases à distância. Há uma necessidade urgente de opções de tratamento seguras e eficazes para pacientes com ATC.

A radioterapia, como um dos tratamentos locais importantes, pode reduzir a carga tumoral e aliviar os sintomas locais. Vários estudos demonstraram que a radioterapia pode melhorar o prognóstico de pacientes com ATC. Os resultados de uma meta-análise abrangendo 17 estudos com um total de 1.147 pacientes mostraram que a radioterapia pós-operatória melhorou o prognóstico de pacientes com ATC em comparação com aqueles submetidos apenas à cirurgia. Enquanto isso, os resultados de outro grande estudo retrospectivo mostraram que a radioterapia resultou em sobrevida livre de progressão local sustentada e sobrevida global no tratamento de pacientes com ATC localmente avançada e que uma dose de radioterapia ≥60 Gy foi um fator prognóstico independente (p = 0,01 ). O papel prognóstico da radioterapia e de diferentes doses de radioterapia também foi confirmado em outra metanálise do National Cancer Database (NCDB), que mostrou que pacientes com ATC inoperável podem se beneficiar da radioterapia em doses de irradiação mais altas (60-70 Gy vs 45-59,9 Gy). Assim, pode-se observar que tanto os pacientes com ATC operáveis ​​quanto os inoperáveis ​​podem se beneficiar da radioterapia e que a dose da radioterapia pode se correlacionar com seu benefício de sobrevida.

Para o tratamento sistêmico de pacientes com ATC, as diretrizes do NCCN recomendam regimes de primeira linha, incluindo paclitaxel combinado com carboplatina, doxorrubicina combinada com doxorrubicina, agente único paclitaxel e agente único doxorrubicina, mas os pacientes com ATC respondem mal ao tratamento e não há regime ideal recomendado para pacientes que desenvolvem recorrência ou metástase após a terapia de primeira linha. Nos últimos anos, PD-1/PD-L1 tem sido usado em melanoma e uma variedade de outros tumores sólidos demonstraram eficácia promissora. Os resultados de um estudo retrospectivo em 2017 mostraram expressão positiva de PD-1 em todas as amostras dos 16 pacientes com ATC observados, enquanto quase todos os pacientes (13/16) foram positivos para expressão de PD-L1. Experimentos in vitro também mostraram que os bloqueadores de PD-1 podem revigorar os efeitos citotóxicos das células NK, aumentando assim o efeito de morte nas células tumorais. Isso estabelece a base teórica para o uso de bloqueadores PD-1/PD-L1 no tratamento de ATC. Os inibidores de tirosina quinase multi-alvo mostraram efeitos antitumorais significativos em uma variedade de tipos de tumor, incluindo câncer de tireoide, inibindo a sinalização angiogênica e proliferativa. O anrotinibe é um inibidor de quinase de complexo multialvo de molécula pequena desenvolvido na China e tem sido relatado como seguro e eficaz no tratamento de pacientes com tumores sólidos refratários avançados. Além disso, a atividade antitumoral do anrotinib no ATC foi Ensaios in vivo e in vitro demonstraram que o anlotinib inibe a proliferação de células ATC e inibe a migração de células de cancro da tiróide in vitro e o crescimento de xenoenxertos de tumores da tiróide em ratinhos.

Os achados sugerem que pode haver sinergia entre os bloqueadores PD-1/PD-L1 e os inibidores complexos da quinase e que os bloqueadores PD-1/PD-L1 podem melhorar o microambiente tumoral no ATC, aumentando assim a eficácia dos inibidores complexos da quinase. Isso sugere que a combinação de bloqueadores de PD-1/PD-L1 e inibidores complexos de quinase pode ser uma opção de tratamento eficaz para ATC e que os bloqueadores de PD-1/PD-L1 podem melhorar a resistência à terapia com inibidores complexos de quinase. Os bloqueadores de PD-L1 podem melhorar a resistência que ocorre com a terapia com inibidores complexos de quinase. Enquanto isso, a combinação de bloqueadores de PD-1/PD-L1 com radioterapia demonstrou ter um efeito sinérgico em vários estudos. A radioterapia combinada com a imunoterapia pode ativar respostas imunes específicas de células T e alterar o efeito supressor do microambiente tumoral no sistema imunológico, resultando em atividade antitumoral durável. A combinação de radioterapia com bloqueadores PD-1/PD-L1 para o tratamento de câncer de tireoide indiferenciado pode demonstrar melhores resultados terapêuticos.