PD-1-hämmare och anlotinib kombinerat med multimodal strålbehandling vid återkommande eller metastaserande anaplastisk sköldkörtelcancer

Sköldkörtelcancer (TC) är den vanligaste maligna tumören i det endokrina systemet. Det är vanligare hos kvinnor och står för cirka 4 % av alla nya maligniteter hos kvinnor. TC kan klassificeras enligt dess patologiska typ: papillärt karcinom, follikulärt karcinom, Hurthlecellscancer, märgkarcinom och anaplastiskt sköldkörtelkarcinom (ATC). ATC är mer aggressiv än andra typer och tenderar att metastasera i ett tidigt skede. Även om ATC endast står för 1,6%-4% av alla TC, är dödligheten 14%-40%. Enligt American Joint Committee on Cancer (AJCC) stadieindelningskriterier, anses all ATC stadium IV när den väl har diagnostiserats, oavsett storleken på den primära platsen eller lymfkörtelmetastasen. Fram till nu har de bästa behandlingsalternativen för ATC varit oklara och för närvarande används en kombination av behandlingsalternativ. Effektiviteten av behandlingen är dock mindre än 15 % och de flesta patienter upplever återfall och fjärrmetastaser. Det finns ett akut behov av säkra och effektiva behandlingsalternativ för patienter med ATC.

Strålbehandling, som en av de viktiga lokala behandlingarna, kan minska tumörbelastningen och lindra lokala symtom. Flera studier har visat att strålbehandling kan förbättra prognosen för patienter med ATC. Resultaten av en metaanalys som omfattade 17 studier med totalt 1147 patienter visade att postoperativ strålbehandling förbättrade prognosen för patienter med ATC jämfört med de som enbart opererades. Samtidigt visade resultaten från en annan stor retrospektiv studie att strålbehandling resulterade i ihållande lokal progressionsfri överlevnad och total överlevnad vid behandling av patienter med lokalt avancerad ATC och att en strålterapidos på ≥60 Gy var en oberoende prognostisk faktor (p=0,01) ). Den prognostiska rollen av strålbehandling och olika strålbehandlingsdoser bekräftades också i en annan metaanalys från National Cancer Database (NCDB), som visade att patienter med inoperabel ATC kan ha nytta av strålbehandling vid högre stråldoser (60-70 Gy vs 45-59,9 Gy). Man kan således se att både opererbara och inoperabla ATC-patienter kan ha nytta av strålbehandling och att strålbehandlingsdosen kan korrelera med deras överlevnadsvinst.

För systemisk behandling av patienter med ATC rekommenderar NCCN:s riktlinjer förstahandsregimer inklusive paklitaxel kombinerat med karboplatin, doxorubicin kombinerat med doxorubicin, paklitaxel och doxorubicin med enbart läkemedel, men patienter med ATC svarar dåligt på behandlingen och det finns ingen rekommenderad optimal regim för patienter som utvecklar återfall eller metastaser efter förstahandsbehandling. På senare år har PD-1/PD-L1 använts vid melanom och en mängd andra solida tumörer har visat lovande effekt. Resultaten av en retrospektiv studie 2017 visade positivt PD-1-uttryck i alla prover av de 16 ATC-patienter som observerades, medan nästan alla patienter (13/16) var positiva för PD-L1-uttryck. In vitro-experiment har också visat att PD-1-blockerare kan återuppliva de cytotoxiska effekterna av NK-celler och därigenom förstärka den dödande effekten på tumörceller. Detta lägger den teoretiska grunden för användningen av PD-1/PD-L1-blockerare vid behandling av ATC. Multi-target tyrosinkinashämmare har visat signifikanta antitumöreffekter i en mängd olika tumörtyper, inklusive sköldkörtelcancer, genom att hämma angiogen och proliferativ signalering. Anrotinib är en multi-target komplex kinashämmare med små molekyler utvecklad i Kina och har rapporterats vara säker och effektiv vid behandling av patienter med avancerade refraktära solida tumörer. Utöver detta har antitumöraktiviteten av anrotinib i ATC varit in vivo och in vitro-analyser har visat att anlotinib hämmar ATC-cellproliferation och hämmar migrationen av sköldkörtelcancerceller in vitro och tillväxten av xenotransplantat sköldkörteltumörer hos möss.

Fynden tyder på att det kan finnas synergi mellan PD-1/PD-L1-blockerare och komplexa kinashämmare och att PD-1/PD-L1-blockerare kan förbättra tumörmikromiljön i ATC och därigenom öka effektiviteten av komplexa kinashämmare. Detta tyder på att kombinationen av PD-1/PD-L1-blockerare och komplexa kinashämmare kan vara ett effektivt behandlingsalternativ för ATC och att PD-1/PD-L1-blockerare kan förbättra motståndskraften mot komplexkinashämmare. PD-L1-blockerare kan förbättra resistensen som uppstår vid behandling med komplexa kinashämmare. Samtidigt har kombinationen av PD-1/PD-L1-blockerare med strålbehandling visat sig ha en synergistisk effekt i flera studier. Strålbehandling kombinerat med immunterapi kan aktivera specifika T-cellers immunsvar och förändra den undertryckande effekten av tumörens mikromiljö på immunsystemet, vilket resulterar i varaktig antitumöraktivitet. Att kombinera strålbehandling med PD-1/PD-L1-blockerare för behandling av odifferentierad sköldkörtelcancer kan visa bättre terapeutiska resultat.