PD-1-Inhibitor und Anlotinib in Kombination mit multimodaler Strahlentherapie bei rezidivierendem oder metastasiertem anaplastischem Schilddrüsenkrebs

Schilddrüsenkrebs (TC) ist der häufigste bösartige Tumor des endokrinen Systems. Sie tritt häufiger bei Frauen auf und macht etwa 4 % aller neuen Malignome bei Frauen aus. TC kann nach seinem pathologischen Typ klassifiziert werden: papilläres Karzinom, follikuläres Karzinom, Hurthle-Zell-Karzinom, medulläres Karzinom und anaplastisches Schilddrüsenkarzinom (ATC). ATC ist aggressiver als andere Typen und neigt dazu, in einem frühen Stadium zu metastasieren. Obwohl ATC nur 1,6 % bis 4 % aller TC ausmacht, beträgt die Sterblichkeitsrate 14 % bis 40 %. Gemäß den Staging-Kriterien des American Joint Committee on Cancer (AJCC) gelten alle ATC nach der Diagnose als Stadium IV, unabhängig von der Größe der Primärstelle oder der Lymphknotenmetastasen. Bisher waren die besten Behandlungsoptionen für ATC unklar, und derzeit wird eine Kombination von Behandlungsoptionen verwendet. Die Wirksamkeit der Behandlung beträgt jedoch weniger als 15 %, und die meisten Patienten erleiden Rezidive und Fernmetastasen. Es besteht ein dringender Bedarf an sicheren und wirksamen Behandlungsoptionen für Patienten mit ATC.

Die Strahlentherapie als eine der wichtigen lokalen Behandlungen kann die Tumorlast reduzieren und lokale Symptome lindern. Mehrere Studien haben gezeigt, dass die Strahlentherapie die Prognose von Patienten mit ATC verbessern kann. Die Ergebnisse einer Metaanalyse, die 17 Studien mit insgesamt 1147 Patienten umfasste, zeigten, dass eine postoperative Strahlentherapie die Prognose von Patienten mit ATC im Vergleich zu denen, die nur operiert wurden, verbesserte. Inzwischen zeigten die Ergebnisse einer anderen großen retrospektiven Studie, dass die Strahlentherapie zu einem anhaltenden lokalen progressionsfreien Überleben und Gesamtüberleben bei der Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem ATC führte und dass eine Strahlentherapiedosis von ≥ 60 Gy ein unabhängiger Prognosefaktor war (p = 0,01 ). Die prognostische Rolle der Strahlentherapie und unterschiedlicher Strahlendosen wurde auch in einer anderen Metaanalyse der National Cancer Database (NCDB) bestätigt, die zeigte, dass Patienten mit inoperablem ATC von einer Strahlentherapie mit höheren Strahlendosen (60–70 Gy vs. 45–59,9 Gy) profitieren können Gy). Es ist somit ersichtlich, dass sowohl operable als auch inoperable ATC-Patienten von einer Strahlentherapie profitieren können und dass die Dosis der Strahlentherapie mit ihrem Überlebensvorteil korrelieren kann.

Für die systemische Behandlung von Patienten mit ATC empfehlen die NCCN-Richtlinien Erstlinientherapien, einschließlich Paclitaxel in Kombination mit Carboplatin, Doxorubicin in Kombination mit Doxorubicin, Einzelwirkstoff Paclitaxel und Einzelwirkstoff Doxorubicin, aber Patienten mit ATC sprechen schlecht auf die Behandlung an und es gibt keine Empfohlenes optimales Regime für Patienten, die nach der Erstlinientherapie ein Rezidiv oder eine Metastasierung entwickeln. In den letzten Jahren wurde PD-1/PD-L1 bei Melanomen eingesetzt, und eine Vielzahl anderer solider Tumore hat eine vielversprechende Wirksamkeit gezeigt. Die Ergebnisse einer retrospektiven Studie aus dem Jahr 2017 zeigten eine positive PD-1-Expression in allen Proben der 16 beobachteten ATC-Patienten, während fast alle Patienten (13/16) positiv für die PD-L1-Expression waren. In-vitro-Experimente haben auch gezeigt, dass PD-1-Blocker die zytotoxischen Wirkungen von NK-Zellen wiederbeleben können, wodurch die Tötungswirkung auf Tumorzellen verstärkt wird. Damit ist die theoretische Grundlage für den Einsatz von PD-1/PD-L1-Blockern in der Behandlung von ATC gelegt. Multi-Target-Tyrosinkinase-Inhibitoren haben bei einer Vielzahl von Tumorarten, einschließlich Schilddrüsenkrebs, signifikante Antitumorwirkungen gezeigt, indem sie die angiogenen und proliferativen Signalwege hemmen. Anrotinib ist ein niedermolekularer Multi-Target-Komplex-Kinase-Hemmer, der in China entwickelt wurde und sich als sicher und wirksam bei der Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenen refraktären soliden Tumoren erwiesen hat. Darüber hinaus wurde die Antitumoraktivität von Anrotinib bei ATC in vivo und in vitro-Tests gezeigt, dass Anlotinib die ATC-Zellproliferation hemmt und die Migration von Schilddrüsenkrebszellen in vitro sowie das Wachstum von Xenotransplantat-Schilddrüsentumoren bei Mäusen hemmt.

Die Ergebnisse legen nahe, dass es möglicherweise Synergien zwischen PD-1/PD-L1-Blockern und komplexen Kinase-Inhibitoren gibt und dass PD-1/PD-L1-Blocker die Tumormikroumgebung bei ATC verbessern und dadurch die Wirksamkeit komplexer Kinase-Inhibitoren erhöhen können. Dies deutet darauf hin, dass die Kombination von PD-1/PD-L1-Blockern und komplexen Kinase-Inhibitoren eine wirksame Behandlungsoption für ATC sein kann und dass PD-1/PD-L1-Blocker die Resistenz gegen eine Therapie mit komplexen Kinase-Inhibitoren verbessern können. PD-L1-Blocker können die Resistenz verbessern, die bei einer Therapie mit komplexen Kinase-Inhibitoren auftritt. Inzwischen wurde in mehreren Studien gezeigt, dass die Kombination von PD-1/PD-L1-Blockern mit Strahlentherapie einen synergistischen Effekt hat. Eine Strahlentherapie in Kombination mit einer Immuntherapie kann spezifische T-Zell-Immunantworten aktivieren und die unterdrückende Wirkung der Tumor-Mikroumgebung auf das Immunsystem verändern, was zu einer dauerhaften Anti-Tumor-Aktivität führt. Die Kombination einer Strahlentherapie mit PD-1/PD-L1-Blockern zur Behandlung von undifferenziertem Schilddrüsenkrebs kann bessere therapeutische Ergebnisse zeigen.