Inhibidor de PD-1 y anlotinib combinados con radioterapia multimodal en el cáncer de tiroides anaplásico metastásico o recurrente

El cáncer de tiroides (CT) es el tumor maligno más frecuente del sistema endocrino. Es más común en mujeres y representa aproximadamente el 4% de todos los nuevos tumores malignos en mujeres. El TC se puede clasificar según su tipo patológico: carcinoma papilar, carcinoma folicular, carcinoma de células de Hürthle, carcinoma medular y carcinoma anaplásico de tiroides (ATC). ATC es más agresivo que otros tipos y tiende a hacer metástasis en una etapa temprana. Aunque ATC representa solo el 1,6%-4% de todos los TC, la tasa de mortalidad es del 14%-40%. De acuerdo con los criterios de estadificación del American Joint Committee on Cancer (AJCC), todos los ATC se consideran estadio IV una vez diagnosticados, independientemente del tamaño del sitio primario o de la metástasis en los ganglios linfáticos. Hasta ahora, las mejores opciones de tratamiento para ATC no han estado claras y, actualmente, se utiliza una combinación de opciones de tratamiento. Sin embargo, la eficacia del tratamiento es inferior al 15% y la mayoría de los pacientes experimentan recurrencia y metástasis a distancia. Existe una necesidad urgente de opciones de tratamiento seguras y eficaces para los pacientes con ATC.

La radioterapia, como uno de los tratamientos locales importantes, puede reducir la carga tumoral y aliviar los síntomas locales. Varios estudios han demostrado que la radioterapia puede mejorar el pronóstico de los pacientes con ATC. Los resultados de un metanálisis que abarcó 17 estudios con un total de 1147 pacientes mostraron que la radioterapia posoperatoria mejoró el pronóstico de los pacientes con ATC en comparación con los que solo se sometieron a cirugía. Mientras tanto, los resultados de otro gran estudio retrospectivo mostraron que la radioterapia dio como resultado una supervivencia libre de progresión local sostenida y una supervivencia general en el tratamiento de pacientes con ATC localmente avanzado y que una dosis de radioterapia de ≥60 Gy fue un factor pronóstico independiente (p = 0,01 ). La función pronóstica de la radioterapia y las diferentes dosis de radioterapia también se confirmó en otro metanálisis de la Base de datos nacional del cáncer (NCDB), que mostró que los pacientes con ATC inoperable pueden beneficiarse de la radioterapia con dosis de irradiación más altas (60-70 Gy frente a 45-59,9 gy). Por lo tanto, se puede ver que los pacientes ATC tanto operables como inoperables pueden beneficiarse de la radioterapia y que la dosis de radioterapia puede correlacionarse con su beneficio de supervivencia.

Para el tratamiento sistémico de pacientes con ATC, las pautas de NCCN recomiendan regímenes de primera línea que incluyen paclitaxel combinado con carboplatino, doxorrubicina combinada con doxorrubicina, paclitaxel como agente único y doxorrubicina como agente único, pero los pacientes con ATC responden mal al tratamiento y no hay régimen óptimo recomendado para pacientes que desarrollan recurrencia o metástasis después de la terapia de primera línea. En los últimos años, PD-1/PD-L1 se ha utilizado en el melanoma y una variedad de otros tumores sólidos han demostrado una eficacia prometedora. Los resultados de un estudio retrospectivo en 2017 mostraron una expresión positiva de PD-1 en todas las muestras de los 16 pacientes con ATC observados, mientras que casi todos los pacientes (13/16) dieron positivo para la expresión de PD-L1. Los experimentos in vitro también han demostrado que los bloqueadores de PD-1 pueden revitalizar los efectos citotóxicos de las células NK, lo que aumenta el efecto de destrucción de las células tumorales. Esto sienta las bases teóricas para el uso de bloqueadores de PD-1/PD-L1 en el tratamiento de ATC. Los inhibidores de la tirosina quinasa de objetivos múltiples han mostrado efectos antitumorales significativos en una variedad de tipos de tumores, incluido el cáncer de tiroides, al inhibir la señalización angiogénica y proliferativa. El anrotinib es un inhibidor de la cinasa complejo multidiana de molécula pequeña desarrollado en China y se ha informado que es seguro y eficaz en el tratamiento de pacientes con tumores sólidos refractarios avanzados. Además de esto, la actividad antitumoral de anrotinib en ATC ha sido in vivo y los ensayos in vitro han demostrado que anlotinib inhibe la proliferación de células ATC e inhibe la migración de células de cáncer de tiroides in vitro y el crecimiento de tumores de tiroides de xenoinjerto en ratones.

Los hallazgos sugieren que puede haber sinergia entre los bloqueadores de PD-1/PD-L1 y los inhibidores de cinasas complejas y que los bloqueadores de PD-1/PD-L1 pueden mejorar el microambiente tumoral en ATC, aumentando así la eficacia de los inhibidores de cinasas complejas. Esto sugiere que la combinación de bloqueadores de PD-1/PD-L1 e inhibidores de la cinasa compleja puede ser una opción de tratamiento eficaz para el ATC y que los bloqueadores de PD-1/PD-L1 pueden mejorar la resistencia a la terapia con inhibidores de la cinasa compleja. Los bloqueadores de PD-L1 pueden mejorar la resistencia que se produce con la terapia con inhibidores de cinasas complejas. Mientras tanto, la combinación de bloqueadores de PD-1/PD-L1 con radioterapia ha demostrado tener un efecto sinérgico en varios estudios. La radioterapia combinada con inmunoterapia puede activar respuestas inmunitarias específicas de células T y alterar el efecto supresor del microambiente tumoral en el sistema inmunitario, lo que da como resultado una actividad antitumoral duradera. La combinación de radioterapia con bloqueadores de PD-1/PD-L1 para el tratamiento del cáncer de tiroides indiferenciado puede demostrar mejores resultados terapéuticos.