PD-1-hæmmer og anlotinib kombineret med multimodal strålebehandling ved tilbagevendende eller metastatisk anaplastisk skjoldbruskkirtelkræft

Skjoldbruskkirtelkræft (TC) er den mest almindelige maligne tumor i det endokrine system. Det er mere almindeligt hos kvinder og tegner sig for cirka 4 % af alle nye maligne sygdomme hos kvinder. TC kan klassificeres efter dens patologiske type: papillært karcinom, follikulært karcinom, Hurthle-cellekarcinom, medullært karcinom og anaplastisk skjoldbruskkirtelcarcinom (ATC). ATC er mere aggressiv end andre typer og har tendens til at metastasere på et tidligt tidspunkt. Selvom ATC kun udgør 1,6%-4% af alle TC, er dødeligheden 14%-40%. Ifølge American Joint Committee on Cancer (AJCC) iscenesættelseskriterier betragtes alle ATC som stadium IV, når de er diagnosticeret, uanset størrelsen af ​​det primære sted eller lymfeknudemetastase. Indtil nu har de bedste behandlingsmuligheder for ATC været uklare, og i øjeblikket anvendes en kombination af behandlingsmuligheder. Effektiviteten af ​​behandlingen er dog mindre end 15 %, og de fleste patienter oplever recidiv og fjernmetastaser. Der er et presserende behov for sikre og effektive behandlingsmuligheder for patienter med ATC.

Strålebehandling, som en af ​​de vigtige lokale behandlinger, kan reducere tumorbelastningen og lindre lokale symptomer. Adskillige undersøgelser har vist, at strålebehandling kan forbedre prognosen for patienter med ATC. Resultaterne af en metaanalyse omfattende 17 studier med i alt 1147 patienter viste, at postoperativ strålebehandling forbedrede prognosen for patienter med ATC sammenlignet med dem, der kun blev opereret. I mellemtiden viste resultaterne af et andet stort retrospektivt studie, at strålebehandling resulterede i vedvarende lokal progressionsfri overlevelse og samlet overlevelse i behandlingen af ​​patienter med lokalt fremskreden ATC, og at en strålebehandlingsdosis på ≥60 Gy var en uafhængig prognostisk faktor (p=0,01) ). Den prognostiske rolle af strålebehandling og forskellige strålebehandlingsdoser blev også bekræftet i en anden meta-analyse fra National Cancer Database (NCDB), som viste, at patienter med inoperabel ATC kan have gavn af strålebehandling ved højere stråledoser (60-70 Gy vs 45-59,9 Gy). Det kan således ses, at både operable og inoperable ATC-patienter kan have gavn af strålebehandling, og at dosis af strålebehandling kan korrelere med deres overlevelsesgevinst.

Til systemisk behandling af patienter med ATC anbefaler NCCN-retningslinjerne førstelinjebehandlinger, herunder paclitaxel kombineret med carboplatin, doxorubicin kombineret med doxorubicin, enkeltmiddel paclitaxel og enkeltmiddel doxorubicin, men patienter med ATC reagerer dårligt på behandlingen, og der er ingen anbefalet optimalt regime til patienter, som udvikler recidiv eller metastaser efter førstelinjebehandling. I de senere år er PD-1/PD-L1 blevet brugt til melanom, og en række andre solide tumorer har vist lovende effektivitet. Resultaterne af en retrospektiv undersøgelse i 2017 viste positiv PD-1-ekspression i alle prøver af de 16 observerede ATC-patienter, mens næsten alle patienter (13/16) var positive for PD-L1-ekspression. In vitro-eksperimenter har også vist, at PD-1-blokkere kan genoplive de cytotoksiske virkninger af NK-celler og derved øge den dræbende effekt på tumorceller. Dette lægger det teoretiske grundlag for brugen af ​​PD-1/PD-L1-blokkere i behandlingen af ​​ATC. Multi-target tyrosinkinasehæmmere har vist signifikante antitumoreffekter i en række forskellige tumortyper, herunder skjoldbruskkirtelkræft, ved at hæmme angiogen og proliferativ signalering. Anrotinib er en lille molekyle multi-target kompleks kinasehæmmer udviklet i Kina og er blevet rapporteret at være sikker og effektiv i behandlingen af ​​patienter med fremskredne refraktære solide tumorer. Ud over dette har antitumoraktiviteten af ​​anrotinib i ATC været in vivo og in vitro assays har vist, at anlotinib hæmmer ATC-celleproliferation og hæmmer migrationen af ​​thyreoideacancerceller in vitro og væksten af ​​xenograft thyreoidea-tumorer i mus.

Resultaterne tyder på, at der kan være synergi mellem PD-1/PD-L1-blokkere og komplekse kinasehæmmere, og at PD-1/PD-L1-blokkere kan forbedre tumormikromiljøet i ATC og derved øge effektiviteten af ​​komplekse kinaseinhibitorer. Dette tyder på, at kombinationen af ​​PD-1/PD-L1-blokkere og komplekse kinasehæmmere kan være en effektiv behandlingsmulighed for ATC, og at PD-1/PD-L1-blokkere kan forbedre modstandsdygtigheden over for kompleks kinasehæmmerbehandling. PD-L1-blokkere kan forbedre den modstand, der opstår med kompleks kinasehæmmerbehandling. I mellemtiden har kombinationen af ​​PD-1/PD-L1-blokkere med strålebehandling vist sig at have en synergistisk effekt i flere undersøgelser. Stråleterapi kombineret med immunterapi kan aktivere specifikke T-celle-immunresponser og ændre den undertrykkende virkning af tumormikromiljøet på immunsystemet, hvilket resulterer i varig antitumoraktivitet. Kombination af strålebehandling med PD-1/PD-L1-blokkere til behandling af udifferentieret skjoldbruskkirtelkræft kan vise bedre terapeutiske resultater.