PD-1-hemmer og anlotinib kombinert med multimodal strålebehandling ved tilbakevendende eller metastatisk anaplastisk skjoldbruskkreft

Skjoldbruskkreft (TC) er den vanligste ondartede svulsten i det endokrine systemet. Det er mer vanlig hos kvinner og utgjør omtrent 4 % av alle nye maligne sykdommer hos kvinner. TC kan klassifiseres i henhold til dens patologiske type: papillært karsinom, follikulært karsinom, Hurthle-cellekarsinom, medullært karsinom og anaplastisk skjoldbruskkarsinom (ATC). ATC er mer aggressiv enn andre typer og har en tendens til å metastasere på et tidlig stadium. Selv om ATC bare utgjør 1,6%-4% av alle TC, er dødeligheten 14%-40%. I følge American Joint Committee on Cancer (AJCC) iscenesettelseskriterier, anses alle ATC som stadium IV når de er diagnostisert, uavhengig av størrelsen på det primære stedet eller lymfeknutemetastasen. Til nå har de beste behandlingsalternativene for ATC vært uklare, og for tiden brukes en kombinasjon av behandlingsalternativer. Effektiviteten av behandlingen er imidlertid mindre enn 15 % og de fleste pasienter opplever residiv og fjernmetastaser. Det er et presserende behov for trygge og effektive behandlingstilbud for pasienter med ATC.

Strålebehandling, som en av de viktige lokale behandlingene, kan redusere svulstbelastningen og lindre lokale symptomer. Flere studier har vist at strålebehandling kan forbedre prognosen til pasienter med ATC. Resultatene av en metaanalyse som dekket 17 studier med totalt 1147 pasienter viste at postoperativ strålebehandling forbedret prognosen til pasienter med ATC sammenlignet med de som kun ble operert. I mellomtiden viste resultatene fra en annen stor retrospektiv studie at strålebehandling resulterte i vedvarende lokal progresjonsfri overlevelse og total overlevelse i behandlingen av pasienter med lokalt avansert ATC og at en stråleterapidose på ≥60 Gy var en uavhengig prognostisk faktor (p=0,01) ). Den prognostiske rollen til strålebehandling og ulike strålebehandlingsdoser ble også bekreftet i en annen metaanalyse fra National Cancer Database (NCDB), som viste at pasienter med inoperabel ATC kan ha nytte av strålebehandling ved høyere stråledoser (60-70 Gy vs 45-59,9 Gy). Det kan således ses at både operable og inoperable ATC-pasienter kan ha nytte av strålebehandling og at dosen av strålebehandling kan korrelere med deres overlevelsesgevinst.

For systemisk behandling av pasienter med ATC anbefaler NCCN-retningslinjene førstelinjeregimer inkludert paklitaksel kombinert med karboplatin, doksorubicin kombinert med doksorubicin, enkeltmiddel paklitaksel og enkeltmiddel doksorubicin, men pasienter med ATC reagerer dårlig på behandling og det er ingen anbefalt optimalt regime for pasienter som utvikler residiv eller metastaser etter førstelinjebehandling. De siste årene har PD-1/PD-L1 blitt brukt i melanom og en rekke andre solide svulster har vist lovende effekt. Resultatene av en retrospektiv studie i 2017 viste positiv PD-1-ekspresjon i alle prøvene av de 16 ATC-pasientene som ble observert, mens nesten alle pasientene (13/16) var positive for PD-L1-ekspresjon. In vitro-eksperimenter har også vist at PD-1-blokkere kan gjenopplive de cytotoksiske effektene av NK-celler, og derved forsterke den drepende effekten på tumorceller. Dette legger det teoretiske grunnlaget for bruk av PD-1/PD-L1-blokkere ved behandling av ATC. Multi-target tyrosinkinasehemmere har vist signifikante antitumoreffekter i en rekke tumortyper, inkludert kreft i skjoldbruskkjertelen, ved å hemme angiogen og proliferativ signalering. Anrotinib er en liten molekyl multi-target kompleks kinasehemmer utviklet i Kina og har blitt rapportert å være trygg og effektiv i behandlingen av pasienter med avanserte refraktære solide svulster. I tillegg til dette har antitumoraktiviteten til anrotinib i ATC vært in vivo og in vitro-analyser har vist at anlotinib hemmer ATC-celleproliferasjon og hemmer migrasjonen av skjoldbruskkjertelkreftceller in vitro og veksten av xenograft-skjoldbrusksvulster hos mus.

Funnene tyder på at det kan være synergi mellom PD-1/PD-L1-blokkere og komplekse kinasehemmere og at PD-1/PD-L1-blokkere kan forbedre tumormikromiljøet i ATC, og dermed øke effektiviteten til komplekse kinasehemmere. Dette antyder at kombinasjonen av PD-1/PD-L1-blokkere og komplekse kinasehemmere kan være et effektivt behandlingsalternativ for ATC og at PD-1/PD-L1-blokkere kan forbedre motstanden mot kompleks kinasehemmerbehandling. PD-L1-blokkere kan forbedre motstanden som oppstår med kompleks kinasehemmerbehandling. I mellomtiden har kombinasjonen av PD-1/PD-L1-blokkere med strålebehandling vist seg å ha en synergistisk effekt i flere studier. Stråleterapi kombinert med immunterapi kan aktivere spesifikke T-celle immunresponser og endre den undertrykkende effekten av tumormikromiljøet på immunsystemet, noe som resulterer i varig antitumoraktivitet. Kombinasjon av strålebehandling med PD-1/PD-L1-blokkere for behandling av udifferensiert kreft i skjoldbruskkjertelen kan vise bedre terapeutiske resultater.