PD-1-remmer en anlotinib gecombineerd met multimodale radiotherapie bij recidiverende of gemetastaseerde anaplastische schildklierkanker

Schildklierkanker (TC) is de meest voorkomende kwaadaardige tumor van het endocriene systeem. Het komt vaker voor bij vrouwen en is verantwoordelijk voor ongeveer 4% van alle nieuwe maligniteiten bij vrouwen. TC kan worden geclassificeerd op basis van het pathologische type: papillair carcinoom, folliculair carcinoom, Hurthle-celcarcinoom, medullair carcinoom en anaplastisch schildkliercarcinoom (ATC). ATC is agressiever dan andere typen en heeft de neiging om in een vroeg stadium uit te zaaien. Hoewel ATC slechts 1,6% -4% van alle TC vertegenwoordigt, is het sterftecijfer 14% -40%. Volgens de stadiëringscriteria van de American Joint Committee on Cancer (AJCC), wordt alle ATC beschouwd als stadium IV zodra de diagnose is gesteld, ongeacht de grootte van de primaire locatie of lymfekliermetastasen. Tot nu toe waren de beste behandelingsopties voor ATC onduidelijk en momenteel wordt een combinatie van behandelingsopties gebruikt. De efficiëntie van de behandeling is echter minder dan 15% en de meeste patiënten ervaren recidief en metastasen op afstand. Er is dringend behoefte aan veilige en effectieve behandelingsopties voor patiënten met ATC.

Radiotherapie, als een van de belangrijke lokale behandelingen, kan de tumorbelasting verminderen en lokale symptomen verlichten. Verschillende onderzoeken hebben aangetoond dat radiotherapie de prognose van patiënten met ATC kan verbeteren. De resultaten van een meta-analyse van 17 onderzoeken met in totaal 1147 patiënten toonden aan dat postoperatieve radiotherapie de prognose van patiënten met ATC verbeterde in vergelijking met degenen die alleen een operatie ondergingen. Ondertussen toonden de resultaten van een ander groot retrospectief onderzoek aan dat radiotherapie resulteerde in aanhoudende lokale progressievrije overleving en algehele overleving bij de behandeling van patiënten met lokaal gevorderde ATC en dat een radiotherapiedosis van ≥60 Gy een onafhankelijke prognostische factor was (p=0,01 ). De prognostische rol van radiotherapie en verschillende radiotherapiedoses werd ook bevestigd in een andere meta-analyse van de National Cancer Database (NCDB), waaruit bleek dat patiënten met inoperabele ATC baat kunnen hebben bij radiotherapie bij hogere bestralingsdoses (60-70 Gy vs 45-59,9 Gij). Het kan dus worden gezien dat zowel operabele als niet-operabele ATC-patiënten baat kunnen hebben bij radiotherapie en dat de dosis radiotherapie kan correleren met hun overlevingsvoordeel.

Voor de systemische behandeling van patiënten met ATC bevelen de NCCN-richtlijnen eerstelijnsregimes aan, waaronder paclitaxel gecombineerd met carboplatine, doxorubicine gecombineerd met doxorubicine, monotherapie paclitaxel en monotherapie doxorubicine, maar patiënten met ATC reageren slecht op de behandeling en er is geen aanbevolen optimale regime voor patiënten die recidief of metastase ontwikkelen na eerstelijnsbehandeling. In de afgelopen jaren is PD-1/PD-L1 gebruikt bij melanoom en een verscheidenheid aan andere solide tumoren hebben een veelbelovende werkzaamheid aangetoond. De resultaten van een retrospectieve studie in 2017 toonden positieve PD-1-expressie in alle monsters van de 16 geobserveerde ATC-patiënten, terwijl bijna alle patiënten (13/16) positief waren voor PD-L1-expressie. In vitro-experimenten hebben ook aangetoond dat PD-1-blokkers de cytotoxische effecten van NK-cellen kunnen versterken, waardoor het dodende effect op tumorcellen wordt versterkt. Dit legt de theoretische basis voor het gebruik van PD-1/PD-L1-blokkers bij de behandeling van ATC. Multi-target tyrosinekinaseremmers hebben significante antitumoreffecten aangetoond in een verscheidenheid aan tumortypen, waaronder schildklierkanker, door angiogene en proliferatieve signalering te remmen. Anrotinib is een multi-target complexe kinaseremmer met een klein molecuul, ontwikkeld in China en waarvan is gemeld dat het veilig en effectief is bij de behandeling van patiënten met vergevorderde refractaire solide tumoren. Daarnaast is de antitumoractiviteit van anrotinib in ATC aangetoond. In vivo en in vitro assays hebben aangetoond dat alotinib de proliferatie van ATC-cellen remt en de migratie van schildklierkankercellen in vitro en de groei van xenotransplantaat-schildkliertumoren bij muizen remt.

De bevindingen suggereren dat er mogelijk synergie is tussen PD-1 / PD-L1-blokkers en complexe kinaseremmers en dat PD-1 / PD-L1-blokkers de micro-omgeving van de tumor in ATC kunnen verbeteren, waardoor de werkzaamheid van complexe kinaseremmers wordt verhoogd. Dit suggereert dat de combinatie van PD-1/PD-L1-blokkers en complexe kinaseremmers een effectieve behandelingsoptie voor ATC kan zijn en dat PD-1/PD-L1-blokkers de weerstand tegen therapie met complexe kinaseremmers kunnen verbeteren. PD-L1-blokkers kunnen de weerstand verbeteren die optreedt bij therapie met complexe kinaseremmers. Ondertussen is in verschillende onderzoeken aangetoond dat de combinatie van PD-1/PD-L1-blokkers met radiotherapie een synergetisch effect heeft. Radiotherapie in combinatie met immunotherapie kan specifieke T-cel immuunresponsen activeren en het onderdrukkende effect van de tumormicro-omgeving op het immuunsysteem veranderen, wat resulteert in duurzame antitumoractiviteit. Het combineren van radiotherapie met PD-1/PD-L1-blokkers voor de behandeling van ongedifferentieerde schildklierkanker kan betere therapeutische resultaten opleveren.