PD-1-inhibiittori ja anlotinibi yhdistettynä multimodaaliseen sädehoitoon uusiutuvassa tai metastaattisessa anaplastisessa kilpirauhassyövässä

Kilpirauhassyöpä (TC) on yleisin endokriinisen järjestelmän pahanlaatuinen kasvain. Se on yleisempi naisilla ja muodostaa noin 4 % kaikista uusista pahanlaatuisista kasvaimista naisilla. TC voidaan luokitella sen patologisen tyypin mukaan: papillaarinen karsinooma, follikulaarinen syöpä, Hurthle-solusyöpä, medullaarinen syöpä ja anaplastinen kilpirauhassyöpä (ATC). ATC on aggressiivisempi kuin muut tyypit ja taipumus metastasoitua varhaisessa vaiheessa. Vaikka ATC:n osuus kaikista TC:stä on vain 1,6–4%, kuolleisuus on 14–40%. American Joint Committee on Cancer (AJCC) -vaiheen kriteerien mukaan kaikkia ATC:itä pidetään vaiheena IV, kun ne on diagnosoitu, riippumatta primaarisen paikan tai imusolmukkeiden etäpesäkkeen koosta. Tähän asti ATC:n parhaat hoitovaihtoehdot ovat olleet epäselviä, ja tällä hetkellä käytetään hoitovaihtoehtojen yhdistelmää. Hoidon tehokkuus on kuitenkin alle 15 % ja useimmat potilaat kokevat uusiutumista ja etäpesäkkeitä. ATC-potilaille tarvitaan kiireellisesti turvallisia ja tehokkaita hoitovaihtoehtoja.

Sädehoito yhtenä tärkeistä paikallisista hoidoista voi vähentää kasvainkuormitusta ja lievittää paikallisia oireita. Useat tutkimukset ovat osoittaneet, että sädehoito voi parantaa ATC-potilaiden ennustetta. Meta-analyysin tulokset, jotka kattoivat 17 tutkimusta, joissa oli yhteensä 1147 potilasta, osoittivat, että leikkauksen jälkeinen sädehoito paransi ATC-potilaiden ennustetta verrattuna niihin, joille tehtiin pelkkä leikkaus. Samaan aikaan toisen suuren retrospektiivisen tutkimuksen tulokset osoittivat, että sädehoito johti pitkäaikaiseen paikalliseen eloonjäämiseen ilman etenemistä ja kokonaiseloonjäämiseen potilailla, joilla oli paikallisesti edennyt ATC ja että sädehoitoannos ≥60 Gy oli riippumaton prognostinen tekijä (p=0,01). ). Sädehoidon ja eri sädehoitoannosten prognostinen rooli vahvistettiin myös toisessa National Cancer Databasen (NCDB) meta-analyysissä, joka osoitti, että potilaat, joilla on leikkauskelvoton ATC, voivat hyötyä sädehoidosta suuremmilla säteilyannoksilla (60-70 Gy vs 45-59,9). Gy). Siten voidaan nähdä, että sekä leikkauskykyiset että leikkauskelvottomat ATC-potilaat voivat hyötyä sädehoidosta ja että sädehoidon annos voi korreloida heidän eloonjäämishyötynsä kanssa.

ATC-potilaiden systeemiseen hoitoon NCCN-suositukset suosittelevat ensilinjan hoito-ohjelmia, mukaan lukien paklitakseli yhdistettynä karboplatiiniin, doksorubisiini yhdistettynä doksorubisiiniin, yksittäinen paklitakseli ja yksittäinen doksorubisiini, mutta ATC-potilaat reagoivat huonosti hoitoon eikä ole olemassa. suositeltu optimaalinen hoito-ohjelma potilaille, joille kehittyy uusiutumista tai etäpesäkkeitä ensilinjan hoidon jälkeen. Viime vuosina PD-1/PD-L1:tä on käytetty melanoomassa, ja monet muut kiinteät kasvaimet ovat osoittaneet lupaavaa tehoa. Vuonna 2017 tehdyn retrospektiivisen tutkimuksen tulokset osoittivat positiivisen PD-1-ekspression kaikissa 16 ATC-potilaan näytteessä, kun taas lähes kaikki potilaat (13/16) olivat positiivisia PD-L1-ekspression suhteen. In vitro -kokeet ovat myös osoittaneet, että PD-1-salpaajat voivat elvyttää NK-solujen sytotoksisia vaikutuksia, mikä tehostaa tuumorisolujen tappavaa vaikutusta. Tämä luo teoreettisen perustan PD-1/PD-L1-salpaajien käytölle ATC:n hoidossa. Monikohde-tyrosiinikinaasi-inhibiittorit ovat osoittaneet merkittäviä kasvainten vastaisia ​​vaikutuksia useissa kasvaintyypeissä, mukaan lukien kilpirauhassyöpä, estämällä angiogeenistä ja proliferatiivista signalointia. Anrotinibi on Kiinassa kehitetty pienimolekyylinen monikohde-kompleksi-kinaasi-inhibiittori, jonka on raportoitu olevan turvallinen ja tehokas hoidettaessa potilaita, joilla on edenneitä tulenkestäviä kiinteitä kasvaimia. Tämän lisäksi anrotinibin kasvaimia estävä vaikutus ATC:ssä on ollut in vivo ja in vitro -testit ovat osoittaneet, että anlotinibi estää ATC-solujen proliferaatiota ja estää kilpirauhassyöpäsolujen migraatiota in vitro ja ksenograft-kilpirauhaskasvainten kasvua hiirillä.

Löydökset viittaavat siihen, että PD-1/PD-L1-salpaajien ja kompleksisten kinaasiestäjien välillä voi olla synergiaa ja että PD-1/PD-L1-salpaajat voivat parantaa kasvaimen mikroympäristöä ATC:ssä, mikä lisää kompleksisten kinaasiestäjien tehoa. Tämä viittaa siihen, että PD-1/PD-L1-salpaajien ja kompleksin kinaasi-inhibiittoreiden yhdistelmä voi olla tehokas hoitovaihtoehto ATC:lle ja että PD-1/PD-L1-salpaajat voivat parantaa vastustuskykyä kompleksiselle kinaasi-inhibiittorihoidolle. PD-L1-salpaajat voivat parantaa vastustuskykyä, jota esiintyy monimutkaisen kinaasi-inhibiittorihoidon yhteydessä. Sillä välin PD-1/PD-L1-salpaajien yhdistelmällä sädehoidon kanssa on useissa tutkimuksissa osoitettu olevan synergistinen vaikutus. Sädehoito yhdistettynä immunoterapian kanssa voi aktivoida spesifisiä T-solujen immuunivasteita ja muuttaa kasvaimen mikroympäristön suppressoivaa vaikutusta immuunijärjestelmään, mikä johtaa kestävään kasvainten vastaiseen toimintaan. Sädehoidon yhdistäminen PD-1/PD-L1-salpaajien kanssa erilaistumattoman kilpirauhassyövän hoitoon voi osoittaa parempia terapeuttisia tuloksia.