PD-1 gátló és anlotinib multimodális sugárterápiával kombinálva visszatérő vagy metasztatikus anaplasztikus pajzsmirigyrákban

A pajzsmirigyrák (TC) az endokrin rendszer leggyakoribb rosszindulatú daganata. Nőknél gyakoribb, és az összes új rosszindulatú daganat körülbelül 4%-át teszi ki nőknél. A TC kóros típusa szerint osztályozható: papilláris karcinóma, follikuláris karcinóma, Hurthle-sejtes karcinóma, medulláris karcinóma és anaplasztikus pajzsmirigy karcinóma (ATC). Az ATC agresszívebb, mint a többi típus, és hajlamos a korai szakaszban metasztázisra. Bár az ATC az összes TC-nek csak 1,6–4%-át teszi ki, a halálozási arány 14–40%. Az American Joint Committee on Cancer (AJCC) stádiumbesorolási kritériumai szerint minden ATC IV stádiumnak minősül, miután diagnosztizálták, függetlenül az elsődleges hely vagy a nyirokcsomó-metasztázis méretétől. Eddig az ATC legjobb kezelési lehetőségei nem voltak tisztázva, és jelenleg a kezelési lehetőségek kombinációját alkalmazzák. A kezelés hatékonysága azonban kevesebb, mint 15%, és a legtöbb betegnél recidíva és távoli áttétek jelentkeznek. Sürgősen szükség van biztonságos és hatékony kezelési lehetőségekre az ATC-ben szenvedő betegek számára.

A sugárterápia, mint az egyik fontos helyi kezelés csökkentheti a daganatterhelést és enyhítheti a helyi tüneteket. Számos tanulmány kimutatta, hogy a sugárterápia javíthatja az ATC-ben szenvedő betegek prognózisát. A 17, összesen 1147 beteg bevonásával végzett metaanalízis eredményei azt mutatták, hogy a posztoperatív sugárterápia javította az ATC-ben szenvedő betegek prognózisát a csak műtéten átesettekhez képest. Eközben egy másik nagy retrospektív vizsgálat eredményei azt mutatták, hogy a sugárterápia tartós lokális progressziómentes túlélést és teljes túlélést eredményezett a lokálisan előrehaladott ATC-ben szenvedő betegek kezelésében, és hogy a ≥60 Gy sugárterápiás dózis független prognosztikai tényező (p=0,01). ). A sugárterápia és a különböző sugárterápiás dózisok prognosztikai szerepét egy másik metaanalízis is megerősítette a National Cancer Database (NCDB) segítségével, amely kimutatta, hogy az inoperábilis ATC-ben szenvedő betegek számára előnyös lehet a magasabb besugárzási dózisú sugárterápia (60-70 Gy vs 45-59,9). Gy). Látható tehát, hogy mind az operálható, mind az inoperábilis ATC-s betegek számára előnyös lehet a sugárterápia, és hogy a sugárterápia dózisa korrelálhat a túlélési előnyökkel.

Az ATC-ben szenvedő betegek szisztémás kezelésére az NCCN iránymutatásai első vonalbeli sémákat javasolnak, beleértve a paklitaxelt karboplatinnal kombinálva, a doxorubicint doxorubicinnel kombinálva, az egyszeri hatóanyagú paklitaxelt és az egyetlen hatóanyagot tartalmazó doxorubicint, de az ATC-ben szenvedő betegek rosszul reagálnak a kezelésre, és nincs ajánlott optimális kezelési rendet azoknak a betegeknek, akiknél az első vonalbeli kezelést követően recidíva vagy metasztázis alakul ki. Az elmúlt években a PD-1/PD-L1-et melanomában alkalmazták, és számos más szolid daganat ígéretes hatékonyságot mutatott. Egy 2017-es retrospektív vizsgálat eredménye pozitív PD-1 expressziót mutatott a 16 megfigyelt ATC-beteg összes mintájában, míg majdnem minden beteg (13/16) pozitív volt a PD-L1 expresszióra. In vitro kísérletek azt is kimutatták, hogy a PD-1-blokkolók felerősíthetik az NK-sejtek citotoxikus hatásait, ezáltal fokozva a daganatsejtek pusztító hatását. Ez megalapozza a PD-1/PD-L1 blokkolók ATC kezelésében történő alkalmazásának elméleti alapjait. A többcélú tirozin-kináz inhibitorok jelentős daganatellenes hatást mutattak számos daganattípusban, beleértve a pajzsmirigyrákot is, az angiogén és proliferatív jelátvitel gátlásával. Az anrotinib egy Kínában kifejlesztett, kis molekulájú, többcélú komplex kináz-inhibitor, és a jelentések szerint biztonságos és hatékony az előrehaladott, refrakter szilárd daganatokban szenvedő betegek kezelésében. Ezen túlmenően az anrotinib tumorellenes aktivitása ATC-ben in vivo, és in vitro vizsgálatok kimutatták, hogy az anlotinib gátolja az ATC-sejtek proliferációját és gátolja a pajzsmirigyráksejtek in vitro vándorlását és a xenograft pajzsmirigytumorok növekedését egerekben.

Az eredmények arra utalnak, hogy szinergia lehet a PD-1/PD-L1 blokkolók és a komplex kináz inhibitorok között, és hogy a PD-1/PD-L1 blokkolók javíthatják a tumor mikrokörnyezetét az ATC-ben, ezáltal növelve a komplex kináz inhibitorok hatékonyságát. Ez arra utal, hogy a PD-1/PD-L1 blokkolók és a komplex kináz inhibitorok kombinációja hatékony kezelési lehetőség lehet az ATC kezelésére, és hogy a PD-1/PD-L1 blokkolók javíthatják a komplex kináz inhibitor terápiával szembeni rezisztenciát. A PD-L1 blokkolók javíthatják a komplex kináz inhibitor terápia során fellépő rezisztenciát. Mindeközben a PD-1/PD-L1 blokkolók sugárterápiával való kombinációja több tanulmányban szinergikus hatást mutatott. Az immunterápiával kombinált sugárterápia aktiválhatja a specifikus T-sejtes immunválaszokat, és megváltoztathatja a tumor mikrokörnyezetének az immunrendszerre gyakorolt ​​elnyomó hatását, ami tartós daganatellenes aktivitást eredményez. A sugárterápia és a PD-1/PD-L1 blokkolók kombinálása a differenciálatlan pajzsmirigyrák kezelésére jobb terápiás eredményeket mutathat.