Inibitore PD-1 e Anlotinib in combinazione con radioterapia multimodale nel carcinoma tiroideo anaplastico ricorrente o metastatico

Il cancro della tiroide (TC) è il tumore maligno più comune del sistema endocrino. È più comune nelle donne e rappresenta circa il 4% di tutte le nuove neoplasie nelle donne. Il TC può essere classificato in base al suo tipo patologico: carcinoma papillare, carcinoma follicolare, carcinoma a cellule Hurthle, carcinoma midollare e carcinoma anaplastico della tiroide (ATC). L'ATC è più aggressivo di altri tipi e tende a metastatizzare in una fase precoce. Sebbene l'ATC rappresenti solo l'1,6%-4% di tutti i TC, il tasso di mortalità è del 14%-40%. Secondo i criteri di stadiazione dell'American Joint Committee on Cancer (AJCC), tutti gli ATC sono considerati in stadio IV una volta diagnosticati, indipendentemente dalle dimensioni del sito primario o delle metastasi linfonodali. Fino ad ora, le migliori opzioni terapeutiche per l'ATC non erano chiare e attualmente viene utilizzata una combinazione di opzioni terapeutiche. Tuttavia, l'efficacia del trattamento è inferiore al 15% e la maggior parte dei pazienti presenta recidive e metastasi a distanza. Vi è un urgente bisogno di opzioni terapeutiche sicure ed efficaci per i pazienti con ATC.

La radioterapia, come uno degli importanti trattamenti locali, può ridurre il carico tumorale e alleviare i sintomi locali. Diversi studi hanno dimostrato che la radioterapia può migliorare la prognosi dei pazienti con ATC. I risultati di una meta-analisi che copre 17 studi con un totale di 1147 pazienti hanno mostrato che la radioterapia postoperatoria ha migliorato la prognosi dei pazienti con ATC rispetto a quelli sottoposti solo a intervento chirurgico. Nel frattempo, i risultati di un altro ampio studio retrospettivo hanno mostrato che la radioterapia determinava una sopravvivenza locale libera da progressione e una sopravvivenza globale sostenute nel trattamento di pazienti con ATC localmente avanzato e che una dose di radioterapia di ≥60 Gy era un fattore prognostico indipendente (p=0,01 ). Il ruolo prognostico della radioterapia e delle diverse dosi di radioterapia è stato confermato anche in un'altra meta-analisi del National Cancer Database (NCDB), che ha dimostrato che i pazienti con ATC inoperabile possono trarre beneficio dalla radioterapia a dosi di irradiazione più elevate (60-70 Gy vs 45-59,9 Gy). Si può quindi vedere che sia i pazienti ATC operabili che quelli non operabili possono trarre beneficio dalla radioterapia e che la dose di radioterapia può essere correlata al loro beneficio in termini di sopravvivenza.

Per il trattamento sistemico dei pazienti con ATC, le linee guida del NCCN raccomandano regimi di prima linea comprendenti paclitaxel in combinazione con carboplatino, doxorubicina in combinazione con doxorubicina, paclitaxel in monoterapia e doxorubicina in monoterapia, ma i pazienti con ATC rispondono scarsamente al trattamento e non c'è regime ottimale raccomandato per i pazienti che sviluppano recidiva o metastasi dopo la terapia di prima linea. Negli ultimi anni, PD-1/PD-L1 è stato utilizzato nel melanoma e una varietà di altri tumori solidi ha dimostrato un'efficacia promettente. I risultati di uno studio retrospettivo nel 2017 hanno mostrato un'espressione positiva di PD-1 in tutti i campioni dei 16 pazienti ATC osservati, mentre quasi tutti i pazienti (13/16) erano positivi per l'espressione di PD-L1. Esperimenti in vitro hanno anche dimostrato che i bloccanti PD-1 possono rinvigorire gli effetti citotossici delle cellule NK, potenziando così l'effetto letale sulle cellule tumorali. Ciò pone le basi teoriche per l'uso dei bloccanti PD-1/PD-L1 nel trattamento dell'ATC. Gli inibitori della tirosin-chinasi multi-target hanno mostrato significativi effetti antitumorali in una varietà di tipi di tumore, incluso il cancro alla tiroide, inibendo la segnalazione angiogenica e proliferativa. Anrotinib è un inibitore della chinasi complesso multi-target a piccola molecola sviluppato in Cina ed è stato segnalato per essere sicuro ed efficace nel trattamento di pazienti con tumori solidi refrattari avanzati. In aggiunta a ciò, l'attività antitumorale di anrotinib nell'ATC è stata dimostrata. Saggi in vivo e in vitro hanno dimostrato che anlotinib inibisce la proliferazione delle cellule ATC e inibisce la migrazione delle cellule tumorali della tiroide in vitro e la crescita di tumori tiroidei xenotrapianti nei topi.

I risultati suggeriscono che potrebbe esserci una sinergia tra i bloccanti PD-1/PD-L1 e gli inibitori delle chinasi complesse e che i bloccanti PD-1/PD-L1 possono migliorare il microambiente tumorale nell'ATC, aumentando così l'efficacia degli inibitori delle chinasi complesse. Ciò suggerisce che la combinazione di bloccanti PD-1/PD-L1 e inibitori delle chinasi complesse può essere un'opzione terapeutica efficace per l'ATC e che i bloccanti PD-1/PD-L1 possono migliorare la resistenza alla terapia con inibitori delle chinasi complesse. I bloccanti PD-L1 possono migliorare la resistenza che si verifica con la terapia con inibitori della chinasi complessa. Nel frattempo, la combinazione di bloccanti PD-1/PD-L1 con radioterapia ha dimostrato di avere un effetto sinergico in diversi studi. La radioterapia combinata con l'immunoterapia può attivare risposte immunitarie specifiche delle cellule T e alterare l'effetto soppressivo del microambiente tumorale sul sistema immunitario, determinando un'attività antitumorale duratura. La combinazione della radioterapia con i bloccanti PD-1/PD-L1 per il trattamento del carcinoma tiroideo indifferenziato può dimostrare migliori risultati terapeutici.