Ингибитор PD-1 и анлотиниб в сочетании с мультимодальной лучевой терапией при рецидивирующем или метастатическом анапластическом раке щитовидной железы

Рак щитовидной железы (РЩЖ) — наиболее распространенная злокачественная опухоль эндокринной системы. Он чаще встречается у женщин и составляет примерно 4% всех новых злокачественных новообразований у женщин. ТК можно классифицировать в соответствии с его патологическим типом: папиллярная карцинома, фолликулярная карцинома, карцинома клеток Гюртля, медуллярная карцинома и анапластическая карцинома щитовидной железы (АТЩЖ). ATC более агрессивен, чем другие типы, и имеет тенденцию к метастазированию на ранней стадии. Хотя ATC составляет всего 1,6-4% от всех TC, уровень смертности составляет 14-40%. Согласно критериям стадирования Американского объединенного комитета по раку (AJCC), все ATC считаются стадией IV после постановки диагноза, независимо от размера первичного очага или метастазов в лимфатических узлах. До сих пор лучшие варианты лечения АТС были неясны, и в настоящее время используется комбинация вариантов лечения. Однако эффективность лечения составляет менее 15%, и у большинства больных возникают рецидивы и отдаленные метастазы. Существует острая необходимость в безопасных и эффективных вариантах лечения пациентов с АТС.

Лучевая терапия, как один из важных местных методов лечения, может уменьшить опухолевую нагрузку и облегчить местные симптомы. Несколько исследований показали, что лучевая терапия может улучшить прогноз пациентов с АТС. Результаты метаанализа, охватывающего 17 исследований с участием 1147 пациентов, показали, что послеоперационная лучевая терапия улучшила прогноз у пациентов с АТХ по сравнению с теми, кто перенес только операцию. В то же время результаты другого крупного ретроспективного исследования показали, что лучевая терапия приводит к устойчивой локальной выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости при лечении пациентов с местно-распространенным АТХ, а доза лучевой терапии ≥60 Гр является независимым прогностическим фактором (р=0,01). ). Прогностическая роль лучевой терапии и различных доз лучевой терапии была также подтверждена в другом мета-анализе из Национальной базы данных по раку (NCDB), который показал, что у пациентов с неоперабельной АТХ может быть эффективна лучевая терапия при более высоких дозах облучения (60-70 Гр против 45-59,9). Гр). Таким образом, можно видеть, что как операбельные, так и неоперабельные пациенты с ATC могут получить пользу от лучевой терапии и что доза лучевой терапии может коррелировать с их преимуществом в выживаемости.

Для системного лечения пациентов с АТС в руководствах NCCN рекомендуются схемы первой линии, включающие паклитаксел в сочетании с карбоплатином, доксорубицин в сочетании с доксорубицином, монотерапия паклитакселом и монотерапия доксорубицином, но пациенты с АТС плохо реагируют на лечение, и нет рекомендуемый оптимальный режим для пациентов, у которых развиваются рецидивы или метастазы после терапии первой линии. В последние годы PD-1/PD-L1 применяли при меланоме и множестве других солидных опухолей, показавших многообещающую эффективность. Результаты ретроспективного исследования, проведенного в 2017 году, показали положительную экспрессию PD-1 во всех образцах 16 наблюдаемых пациентов с АТС, в то время как почти у всех пациентов (13/16) была положительная экспрессия PD-L1. Эксперименты in vitro также показали, что блокаторы PD-1 могут усиливать цитотоксические эффекты NK-клеток, тем самым усиливая эффект уничтожения опухолевых клеток. Это закладывает теоретическую основу для использования блокаторов PD-1/PD-L1 при лечении АТС. Многоцелевые ингибиторы тирозинкиназы продемонстрировали значительный противоопухолевый эффект при различных типах опухолей, включая рак щитовидной железы, путем ингибирования ангиогенной и пролиферативной передачи сигналов. Анротиниб представляет собой низкомолекулярный многоцелевой комплексный ингибитор киназы, разработанный в Китае, и, как сообщается, он безопасен и эффективен при лечении пациентов с прогрессирующими рефрактерными солидными опухолями. В дополнение к этому, противоопухолевая активность анротиниба в АТС была обнаружена in vivo, а анализы in vitro показали, что анлотиниб ингибирует пролиферацию клеток АТС и ингибирует миграцию клеток рака щитовидной железы in vitro и рост ксенотрансплантатов опухолей щитовидной железы у мышей.

Полученные данные позволяют предположить, что может существовать синергизм между блокаторами PD-1/PD-L1 и комплексными ингибиторами киназы, и что блокаторы PD-1/PD-L1 могут улучшать микроокружение опухоли в ATC, тем самым повышая эффективность комплексных ингибиторов киназы. Это говорит о том, что комбинация блокаторов PD-1/PD-L1 и комплексных ингибиторов киназы может быть эффективным вариантом лечения АТС и что блокаторы PD-1/PD-L1 могут улучшать резистентность к терапии комплексными ингибиторами киназы. Блокаторы PD-L1 могут улучшить резистентность, возникающую при комплексной терапии ингибиторами киназ. Между тем, в нескольких исследованиях было показано, что комбинация блокаторов PD-1/PD-L1 с лучевой терапией оказывает синергетический эффект. Лучевая терапия в сочетании с иммунотерапией может активировать специфические Т-клеточные иммунные ответы и изменять подавляющий эффект микроокружения опухоли на иммунную систему, что приводит к стойкому противоопухолевому действию. Комбинация лучевой терапии с блокаторами PD-1/PD-L1 для лечения недифференцированного рака щитовидной железы может продемонстрировать лучшие терапевтические результаты.