Vliv Vericiguatu na hemodynamiku srdečního selhání

Vericiguat je perorální stimulátor rozpustné guanylátcyklázy (sGC), který zvyšuje citlivost sGC na oxid dusnatý (NO). Je známo, že pacienti se srdečním selháním se sníženou ejekční frakcí (HFrEF) mají sníženou biologickou dostupnost NO v důsledku endoteliální dysfunkce, oxidačního stresu2 a přítomnosti reaktivních forem kyslíku. Na druhé straně dochází ke snížení aktivity sGC, což je spojeno s četnými nepříznivými účinky na srdce, včetně srdeční ztuhlosti a fibrózy, mikrovaskulární dysfunkce a nakonec propagace HFrEF. Ve velké multicentrické randomizované placebem kontrolované studii vericiguat snížil výskyt úmrtí z kardiovaskulárních příčin nebo hospitalizací pro srdeční selhání. Studie VICTORIA prokázala, že ve větším měřítku (N=5050 pacientů) vedla modulace dráhy NO-sGC ke stabilizaci a zlepšení syndromu srdečního selhání, což se promítlo do zlepšení těžkých výsledků.

Existuje však nedostatek údajů, které charakterizují přímé účinky vericiguatu na funkci levé komory u lidí trpících HFrEF. Echokardiografická podstudie VICTORIA zjistila, že ejekční frakce levé komory (LVEF) se zlepšila od výchozího stavu do 8měsíčního sledování v obou ramenech s placebem (31,8 ± 8,2 % až 34,2 ± 9,2 %, P<0,001) a vericiguatové rameno (33,0±9,4 % až 36,1±10,1 %, P<0,001) a že index end-systolického objemu levé komory (LVESVI) také klesl v obou ramenech. Nicméně neinvazivní, echokardiograficky odvozené metriky komorové funkce jsou relativně necitlivé ve srovnání s invazivními determinantami celkové kardiovaskulární výkonnosti. Longitudinální změny v metrikách, jako je LVEF a LVESVI, i když jsou informativní, nemusí dostatečně charakterizovat fyziologické adaptace, ke kterým dochází po modulaci dráhy NO-sGC, což se zase promítá do zlepšení tvrdých výsledků, které byly pozorovány ve VICTORIA soud.

Primárním cílem tohoto návrhu je přesně charakterizovat dopad modulace NO-sGC pomocí nové látky vericiguat na vaskulární biologii, stejně jako klidovou a námahovou kardiovaskulární výkonnost u pacientů se srdečním selháním se sníženou ejekční frakcí (HFrEF). Naší ústřední hypotézou je, že vericiguat zlepšuje endoteliální funkci, která podporuje arteriální vazodilataci – a následně snižuje afterload levé a pravé komory. Toto snížení afterloadu zlepšuje kontraktilitu komor a následně snižuje závažnost HFrEF zlepšením levostranného a pravostranného kardiovaskulárního výkonu. Tato hypotéza bude testována prostřednictvím komplexního hodnocení longitudinálních změn v vaskulární biologii a kardiopulmonální výkonnosti u pacientů s HFrEF před a po zahájení nového perorálního stimulátoru sGC, vericiguatu.