Impact van Vericiguat op de hemodynamica van hartfalen

Vericiguat is een oraal oplosbare guanylaatcyclase (sGC)-stimulator, die de sGC-gevoeligheid voor stikstofmonoxide (NO) verhoogt. Van patiënten met hartfalen met een verminderde ejectiefractie (HFrEF) is bekend dat ze een verminderde biologische beschikbaarheid van NO hebben als gevolg van endotheliale disfunctie, oxidatieve stress2 en de aanwezigheid van reactieve zuurstofspecies. Op zijn beurt is er een vermindering van de sGC-activiteit, wat gepaard gaat met meerdere nadelige cardiale effecten, waaronder hartstijfheid en fibrose, microvasculaire disfunctie en uiteindelijk verspreiding van HFrEF. In een grote, multicenter, gerandomiseerde, placebogecontroleerde studie verminderde vericiguat de incidentie van overlijden door cardiovasculaire oorzaken of ziekenhuisopname wegens hartfalen. De VICTORIA-studie toonde aan dat modulatie van de NO-sGC-route op grotere schaal (N=5050 patiënten) leidde tot stabilisatie en verbetering van het hartfalensyndroom, wat zich vertaalde in verbeteringen in harde uitkomsten.

Er is echter een gebrek aan gegevens die de directe effecten van vericiguat op de linkerventrikelfunctie karakteriseren bij mensen die lijden aan HFrEF. Uit de echocardiografische substudie van VICTORIA bleek dat de linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) verbeterde vanaf baseline tot 8 maanden follow-up in beide placebo-armen (31,8 ± 8,2% tot 34,2 ± 9,2%, P <0,001) en de vericiguat-arm (33,0 ± 9,4% tot 36,1 ± 10,1%, P<0,001) en dat de LV eind-systolische volume-index (LVESVI) ook daalde in beide armen. Niet-invasieve, van echocardiografie afgeleide metrieken van de ventriculaire functie zijn echter relatief ongevoelig in vergelijking met invasieve determinanten van de algehele cardiovasculaire prestatie. Dus longitudinale veranderingen in metrieken zoals LVEF en LVESVI, hoewel informatief, karakteriseren mogelijk niet voldoende de fysiologische aanpassingen die optreden na modulatie van de NO-sGC-route, die zich op hun beurt vertalen in verbeteringen in harde resultaten, die werden waargenomen in de VICTORIA proces.

Het primaire doel van dit voorstel is om de impact van NO-sGC-modulatie met het nieuwe agens vericiguat op de vasculaire biologie nauwkeurig te karakteriseren, evenals de cardiovasculaire prestaties in rust en inspanning bij patiënten met hartfalen met verminderde ejectiefractie (HFrEF). Onze centrale hypothese is dat vericiguat de endotheliale functie verbetert, wat arteriële vasodilatatie bevordert - en dientengevolge de afterload van de linker en rechter ventrikel vermindert. Deze vermindering van afterload verbetert de ventriculaire contractiliteit en vermindert op zijn beurt de HFrEF-ernst door de linker- en rechterzijdige cardiovasculaire prestaties te verbeteren. Deze hypothese zal worden getest door uitgebreide beoordeling van longitudinale veranderingen in vasculaire biologie en cardiopulmonale prestaties bij patiënten met HFrEF voorafgaand aan en na de start van de nieuwe orale sGC-stimulator, vericiguat.