Wpływ Vericiguatu na hemodynamikę niewydolności serca

Vericiguat jest doustnym rozpuszczalnym stymulatorem cyklazy guanylowej (sGC), który zwiększa wrażliwość sGC na tlenek azotu (NO). Wiadomo, że pacjenci z niewydolnością serca ze zmniejszoną frakcją wyrzutową (HFrEF) mają zmniejszoną biodostępność NO w wyniku dysfunkcji śródbłonka, stresu oksydacyjnego2 i obecności reaktywnych form tlenu. Z kolei dochodzi do zmniejszenia aktywności sGC, co wiąże się z licznymi niepożądanymi skutkami kardiologicznymi, w tym sztywnością i zwłóknieniem serca, dysfunkcją mikrokrążenia i ostatecznie propagacją HFrEF. W dużym, wieloośrodkowym badaniu z randomizacją i grupą kontrolną otrzymującą placebo, vericiguat zmniejszał częstość zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych lub hospitalizacji z powodu niewydolności serca. Badanie VICTORIA wykazało, że na większą skalę (N=5050 pacjentów) modulacja szlaku NO-sGC doprowadziła do stabilizacji i poprawy zespołu niewydolności serca, co przełożyło się na poprawę wyników twardych.

Istnieje jednak niewiele danych charakteryzujących bezpośredni wpływ vericiguatu na czynność lewej komory u ludzi cierpiących na HFrEF. Badanie echokardiograficzne przeprowadzone w badaniu VICTORIA wykazało, że frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) poprawiła się od wartości wyjściowej do 8-miesięcznej obserwacji zarówno w ramieniu placebo (31,8±8,2% do 34,2±9,2%, P <0,001) i ramię veriguatu (33,0 ± 9,4% do 36,1 ± 10,1%, P<0,001) i wskaźnik końcowoskurczowej objętości LV (LVESVI) również zmniejszył się w obu ramionach. Jednak nieinwazyjne, pochodzące z echokardiografii wskaźniki funkcji komór są stosunkowo niewrażliwe w porównaniu z inwazyjnymi determinantami ogólnej sprawności sercowo-naczyniowej. Zatem podłużne zmiany wskaźników, takich jak LVEF i LVESVI, choć mają charakter informacyjny, mogą nie charakteryzować w wystarczającym stopniu adaptacji fizjologicznych zachodzących po modulacji szlaku NO-sGC, co z kolei przekłada się na poprawę wyników twardych, które zaobserwowano w VICTORIA test.

Głównym celem tej propozycji jest precyzyjne scharakteryzowanie wpływu modulacji NO-sGC za pomocą nowego środka vericiguat na biologię naczyń, a także spoczynkową i wysiłkową wydolność sercowo-naczyniową u pacjentów z niewydolnością serca z obniżoną frakcją wyrzutową (HFrEF). Naszą główną hipotezą jest to, że vericiguat poprawia funkcję śródbłonka, co sprzyja rozszerzeniu naczyń tętniczych - aw konsekwencji zmniejsza obciążenie następcze lewej i prawej komory. To zmniejszenie obciążenia następczego poprawia kurczliwość komór, co z kolei zmniejsza nasilenie HFrEF poprzez poprawę wydolności lewej i prawej strony układu sercowo-naczyniowego. Hipoteza ta zostanie przetestowana poprzez wszechstronną ocenę podłużnych zmian w biologii naczyń i wydolności krążeniowo-oddechowej u pacjentów z HFrEF przed i po rozpoczęciu stosowania nowego doustnego stymulatora sGC, vericiguat.