Einfluss von Vericiguat auf die Hämodynamik der Herzinsuffizienz

Vericiguat ist ein oral einzunehmender Stimulator der löslichen Guanylatcyclase (sGC), der die Empfindlichkeit der sGC gegenüber Stickstoffmonoxid (NO) erhöht. Es ist bekannt, dass Patienten mit Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion (HFrEF) eine reduzierte Bioverfügbarkeit von NO als Folge von endothelialer Dysfunktion, oxidativem Stress2 und dem Vorhandensein von reaktiven Sauerstoffspezies aufweisen. Im Gegenzug kommt es zu einer Verringerung der sGC-Aktivität, die mit mehreren nachteiligen kardialen Wirkungen verbunden ist, einschließlich Herzsteifheit und Fibrose, mikrovaskulärer Dysfunktion und letztendlich der Ausbreitung von HFrEF. In einer großen, multizentrischen, randomisierten, placebokontrollierten Studie reduzierte Vericiguat die Inzidenz von Todesfällen aufgrund kardiovaskulärer Ursachen oder Krankenhauseinweisungen wegen Herzinsuffizienz. Die VICTORIA-Studie zeigte, dass die Modulation des NO-sGC-Signalwegs in größerem Maßstab (N = 5050 Patienten) zu einer Stabilisierung und Verbesserung des Herzinsuffizienzsyndroms führte, was sich in Verbesserungen der harten Ergebnisse niederschlug.

Es gibt jedoch nur wenige Daten, die die direkten Wirkungen von Vericiguat auf die linksventrikuläre Funktion bei Menschen mit HFrEF beschreiben. Die echokardiographische Teilstudie von VICTORIA ergab, dass sich die linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) sowohl im Placebo-Arm als auch im Placebo-Arm vom Ausgangswert bis zur 8-monatigen Nachbeobachtung verbesserte (31,8 ± 8,2 % auf 34,2 ± 9,2 %, P < 0,001) und dem Vericiguat-Arm (33,0 ± 9,4 % bis 36,1 ± 10,1 %, P < 0,001) und dass der endsystolische LV-Volumenindex (LVESVI) ebenfalls in beiden Armen abnahm. Nicht-invasive, echokardiographisch abgeleitete Metriken der Ventrikelfunktion sind jedoch im Vergleich zu invasiven Determinanten der kardiovaskulären Gesamtleistung relativ unempfindlich. Daher können längsverlaufende Änderungen in Metriken wie LVEF und LVESVI, obwohl sie informativ sind, die physiologischen Anpassungen, die nach der Modulation des NO-sGC-Signalwegs auftreten, möglicherweise nicht ausreichend charakterisieren, was wiederum zu Verbesserungen bei den harten Ergebnissen führt, die beim VICTORIA beobachtet wurden Gerichtsverhandlung.

Das Hauptziel dieses Vorschlags ist die genaue Charakterisierung der Auswirkungen der NO-sGC-Modulation mit dem neuartigen Wirkstoff Vericiguat auf die Gefäßbiologie sowie die kardiovaskuläre Leistung in Ruhe und unter Belastung bei Patienten mit Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion (HFrEF). Unsere zentrale Hypothese ist, dass Vericiguat die Endothelfunktion verbessert, was die arterielle Vasodilatation fördert – und folglich die links- und rechtsventrikuläre Nachlast reduziert. Diese Verringerung der Nachlast verbessert die ventrikuläre Kontraktilität und verringert wiederum den Schweregrad der HFrEF, indem die links- und rechtsseitige kardiovaskuläre Leistung verbessert wird. Diese Hypothese wird durch eine umfassende Bewertung der Längsveränderungen in der Gefäßbiologie und der kardiopulmonalen Leistungsfähigkeit bei Patienten mit HFrEF vor und nach Beginn des neuartigen oralen sGC-Stimulators Vericiguat getestet.