Vericiguatin vaikutus sydämen vajaatoiminnan hemodynamiikkaan

Vericiguat on oraalinen liukoinen guanylaattisyklaasi (sGC) stimulaattori, joka lisää sGC:n herkkyyttä typpioksidille (NO). Potilailla, joilla on sydämen vajaatoiminta, jolla on alentunut ejektiofraktio (HFrEF), tiedetään olevan NO:n biologisen hyötyosuuden väheneminen endoteelin toimintahäiriön, oksidatiivisen stressin2 ja reaktiivisten happilajien läsnäolon seurauksena. sGC-aktiivisuus puolestaan ​​vähenee, mikä liittyy useisiin haitallisiin sydämen vaikutuksiin, mukaan lukien sydämen jäykkyys ja fibroosi, mikrovaskulaarinen toimintahäiriö ja viime kädessä HFrEF:n leviäminen. Suuressa, satunnaistetussa lumekontrolloidussa monikeskustutkimuksessa vericiguat vähensi sydän- ja verisuonisairauksien aiheuttamia kuolemia tai sydämen vajaatoiminnan vuoksi sairaalahoitoa. VICTORIA-tutkimus osoitti, että suuremmassa mittakaavassa (N = 5050 potilasta) NO-sGC-reitin modulaatio johti sydämen vajaatoiminnan oireyhtymän stabiloitumiseen ja paranemiseen, mikä johti vaikeiden tulosten paranemiseen.

Veriguatin suorista vaikutuksista vasemman kammion toimintaan ihmisillä, jotka kärsivät HFrEF:stä, on kuitenkin vähän tietoa. VICTORIAn kaikukardiografisessa alatutkimuksessa havaittiin, että vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) parani lähtötasosta 8 kuukauden seurantaan molemmissa lumelääkehaaroissa (31,8 ± 8,2 % - 34,2 ± 9,2 %). P<0,001) ja vericiguat-haara (33,0±9,4 % - 36,1±10,1 % P<0,001) ja LVESVI:n loppusystolinen tilavuusindeksi laski myös molemmissa käsissä. Ei-invasiiviset, kaikukardiografisesti johdetut kammion toiminnan mittarit ovat kuitenkin suhteellisen epäherkkiä verrattuna yleisen kardiovaskulaarisen suorituskyvyn invasiivisiin tekijöihin. Näin ollen pitkittäiset muutokset mittareissa, kuten LVEF ja LVESVI, vaikka ovatkin informatiivisia, eivät välttämättä kuvaa riittävästi fysiologisia mukautuksia, jotka tapahtuvat NO-sGC-reitin modulaation jälkeen, mikä puolestaan ​​​​johtaa parannuksiin kovissa tuloksissa, joita havaittiin VICTORIAssa. oikeudenkäyntiä.

Tämän ehdotuksen ensisijainen tavoite on karakterisoida tarkasti NO-sGC-modulaation vaikutus uudella vericiguat-aineella verisuonibiologiaan sekä levossa ja rasituksessa tapahtuvaan kardiovaskulaariseen suorituskykyyn potilailla, joilla on sydämen vajaatoiminta, jolla on alentunut ejektiofraktio (HFrEF). Keskeinen hypoteesimme on, että vericiguat parantaa endoteelin toimintaa, mikä edistää valtimoiden verisuonten laajentumista - ja siten vähentää vasemman ja oikean kammion jälkikuormitusta. Tämä jälkikuormituksen väheneminen parantaa kammioiden supistumiskykyä ja puolestaan ​​vähentää HFrEF:n vakavuutta parantamalla vasemman ja oikean puolen kardiovaskulaarista suorituskykyä. Tämä hypoteesi testataan arvioimalla kattavasti pitkittäisiä muutoksia verisuonibiologiassa ja kardiopulmonaalisessa suorituskyvyssä potilailla, joilla on HFrEF ennen uuden oraalisen sGC-stimulaattorin, vericiguatin, käytön aloittamista ja sen jälkeen.