Inverkan av Vericiguat på hemodynamik av hjärtsvikt

Vericiguat är en oral löslig guanylatcyklas (sGC) stimulator, som ökar sGC-känsligheten för kväveoxid (NO). Patienter med hjärtsvikt med reducerad ejektionsfraktion (HFrEF) är kända för att ha en minskning av NO-biotillgängligheten som ett resultat av endotelial dysfunktion, oxidativ stress2 och närvaro av reaktiva syrearter. I sin tur finns det en minskning av sGC-aktivitet, vilket är associerat med flera negativa hjärteffekter, inklusive hjärtstelhet och fibros, mikrovaskulär dysfunktion och slutligen förökning av HFrEF. I en stor, multicenter randomiserad placebokontrollerad studie, minskade vericiguat incidensen av dödsfall på grund av kardiovaskulära orsaker eller sjukhusvistelse för hjärtsvikt. VICTORIA-studien visade att i en större skala (N=5050 patienter) ledde modulering av NO-sGC-vägen till stabilisering och förbättring av hjärtsviktssyndromet, vilket översattes till förbättringar av svåra resultat.

Det finns dock en brist på data som karakteriserar de direkta effekterna av vericiguat på vänsterkammarfunktionen bland människor som lider av HFrEF. Den ekokardiografiska substudien av VICTORIA fann att vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) förbättrades från baslinjen till 8 månaders uppföljning i båda placeboarmen (31,8±8,2% till 34,2±9,2%, P<0,001) och vericiguat-armen (33,0±9,4 % till 36,1±10,1 %, P<0,001) och att LV-end-systoliskt volymindex (LVESVI) också minskade i båda armarna. Emellertid är icke-invasiva, ekokardiografiska härledda mätningar av ventrikulär funktion relativt okänsliga jämfört med invasiva bestämningsfaktorer för total kardiovaskulär prestanda. Således kan longitudinella förändringar i mått som LVEF och LVESVI, även om de är informativa, inte tillräckligt karakterisera de fysiologiska anpassningarna som sker efter modulering av NO-sGC-vägen, vilket i sin tur leder till förbättringar i svåra resultat, som observerades i VICTORIA rättegång.

Det primära syftet med detta förslag är att exakt karakterisera effekten av NO-sGC-modulering med det nya medlet vericiguat på vaskulär biologi, såväl som vilande och ansträngande kardiovaskulär prestanda hos patienter med hjärtsvikt med reducerad ejektionsfraktion (HFrEF). Vår centrala hypotes är att vericiguat förbättrar endotelfunktionen, vilket främjar arteriell vasodilatation - och följaktligen minskar vänster och höger ventrikulär efterbelastning. Denna minskning av efterbelastning förbättrar ventrikulär kontraktilitet och minskar i sin tur HFrEF svårighetsgrad genom att förbättra vänster- och högersidig kardiovaskulär prestanda. Denna hypotes kommer att testas genom en omfattande bedömning av longitudinella förändringar i vaskulär biologi och kardiopulmonell prestanda bland patienter med HFrEF före och efter initiering av den nya orala sGC-stimulatorn, vericiguat.