Impacto de Vericiguat en la hemodinámica de la insuficiencia cardíaca

Vericiguat es un estimulador de la guanilato ciclasa soluble oral (sGC), que mejora la sensibilidad de la sGC al óxido nítrico (NO). Se sabe que los pacientes con insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida (HFrEF) tienen una reducción en la biodisponibilidad de NO como resultado de la disfunción endotelial, el estrés oxidativo2 y la presencia de especies reactivas de oxígeno. A su vez, hay una reducción en la actividad de sGC, que se asocia con múltiples efectos cardíacos adversos, que incluyen rigidez y fibrosis cardíacas, disfunción microvascular y, en última instancia, propagación de HFrEF. En un gran ensayo multicéntrico, aleatorizado y controlado con placebo, el vericiguat redujo la incidencia de muerte por causas cardiovasculares o la hospitalización por insuficiencia cardíaca. El ensayo VICTORIA demostró que, a mayor escala (N=5050 pacientes), la modulación de la vía NO-sGC condujo a la estabilización y mejora del síndrome de insuficiencia cardíaca, lo que se tradujo en mejoras en los resultados difíciles.

Sin embargo, hay escasez de datos que caractericen los efectos directos del vericiguat sobre la función ventricular izquierda en humanos que padecen HFrEF. El subestudio ecocardiográfico de VICTORIA encontró que la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) mejoró desde el inicio hasta los 8 meses de seguimiento en el brazo de placebo (31,8±8,2 % a 34,2±9,2 %, P<0,001) y el brazo de vericiguat (33,0±9,4% a 36,1±10,1%, P<0,001) y que el índice de volumen telesistólico del VI (LVESVI) también disminuyó en ambos brazos. Sin embargo, las métricas no invasivas derivadas de la ecocardiografía de la función ventricular son relativamente insensibles en comparación con los determinantes invasivos del rendimiento cardiovascular general. Por lo tanto, los cambios longitudinales en métricas como LVEF y LVESVI, si bien son informativos, pueden no caracterizar suficientemente las adaptaciones fisiológicas que ocurren después de la modulación de la vía NO-sGC, que a su vez se traducen en mejoras en los resultados duros, que se observaron en VICTORIA. ensayo.

El objetivo principal de esta propuesta es caracterizar con precisión el impacto de la modulación de NO-sGC con el nuevo agente vericiguat en la biología vascular, así como el rendimiento cardiovascular en reposo y esfuerzo entre pacientes con insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida (HFrEF). Nuestra hipótesis central es que el vericiguat mejora la función endotelial, lo que promueve la vasodilatación arterial y, en consecuencia, reduce la poscarga ventricular izquierda y derecha. Esta reducción de la poscarga mejora la contractilidad ventricular y, a su vez, reduce la gravedad de la HFrEF al mejorar el rendimiento cardiovascular del lado izquierdo y derecho. Esta hipótesis se probará a través de una evaluación exhaustiva de los cambios longitudinales en la biología vascular y el rendimiento cardiopulmonar entre los pacientes con HFrEF antes y después del inicio del nuevo estimulador oral de sGC, vericiguat.