Impacto do Vericiguat na Hemodinâmica da Insuficiência Cardíaca

O vericiguat é um estimulador oral de guanilato ciclase (sGC) solúvel, que aumenta a sensibilidade da sGC ao óxido nítrico (NO). Sabe-se que pacientes com insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida (ICFEr) apresentam redução da biodisponibilidade de NO em decorrência de disfunção endotelial, estresse oxidativo2 e presença de espécies reativas de oxigênio. Por sua vez, ocorre redução da atividade das sGC, que está associada a múltiplos efeitos cardíacos adversos, incluindo rigidez e fibrose cardíacas, disfunção microvascular e, por fim, propagação da ICFEr. Em um grande estudo multicêntrico randomizado controlado por placebo, o vericiguat reduziu a incidência de morte por causas cardiovasculares ou hospitalização por insuficiência cardíaca. O estudo VICTORIA demonstrou que em uma escala maior (N=5.050 pacientes), a modulação da via NO-sGC levou à estabilização e melhora da síndrome de insuficiência cardíaca, o que se traduziu em melhorias nos desfechos difíceis.

Há uma escassez de dados, no entanto, caracterizando os efeitos diretos do vericiguat na função ventricular esquerda entre os seres humanos que sofrem de ICFEr. O subestudo ecocardiográfico do VICTORIA constatou que a fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) melhorou desde o início até 8 meses de acompanhamento em ambos os braços do placebo (31,8±8,2% para 34,2±9,2%, P<0,001) e o braço vericiguat (33,0±9,4% a 36,1±10,1%, P<0,001) e que o índice de volume sistólico final do VE (LVESVI) também diminuiu em ambos os braços. No entanto, as métricas não invasivas derivadas do ecocardiograma da função ventricular são relativamente insensíveis quando comparadas aos determinantes invasivos do desempenho cardiovascular geral. Assim, mudanças longitudinais em métricas como FEVE e LVESVI, embora informativas, podem não caracterizar suficientemente as adaptações fisiológicas que ocorrem após a modulação da via NO-sGC, que por sua vez se traduzem em melhorias nos resultados difíceis, que foram observados no VICTORIA julgamento.

O objetivo principal desta proposta é caracterizar com precisão o impacto da modulação do NO-sGC com o novo agente vericiguat na biologia vascular, bem como no desempenho cardiovascular de repouso e esforço em pacientes com insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida (ICFEr). Nossa hipótese central é que o vericiguat melhora a função endotelial, o que promove vasodilatação arterial e, consequentemente, reduz a pós-carga ventricular esquerda e direita. Essa redução na pós-carga melhora a contratilidade ventricular e, por sua vez, reduz a gravidade da ICFEr ao melhorar o desempenho cardiovascular esquerdo e direito. Essa hipótese será testada por meio de uma avaliação abrangente das alterações longitudinais na biologia vascular e no desempenho cardiopulmonar entre pacientes com ICFEr antes e após o início do novo estimulador oral de sGC, vericiguat.