Impact du vericiguat sur l'hémodynamique de l'insuffisance cardiaque

Vericiguat est un stimulateur oral de la guanylate cyclase (sGC) soluble, qui améliore la sensibilité de la sGC à l'oxyde nitrique (NO). Les patients souffrant d'insuffisance cardiaque avec fraction d'éjection réduite (HFrEF) sont connus pour avoir une réduction de la biodisponibilité du NO en raison d'un dysfonctionnement endothélial, d'un stress oxydatif2 et de la présence d'espèces réactives de l'oxygène. À son tour, il y a une réduction de l'activité du sGC, qui est associée à de multiples effets cardiaques indésirables, notamment la raideur cardiaque et la fibrose, le dysfonctionnement microvasculaire et, finalement, la propagation de HFrEF. Dans un vaste essai randomisé multicentrique contrôlé par placebo, le vericiguat a réduit l'incidence des décès de causes cardiovasculaires ou des hospitalisations pour insuffisance cardiaque. L'essai VICTORIA a démontré qu'à plus grande échelle (N = 5050 patients), la modulation de la voie NO-sGC entraînait une stabilisation et une amélioration du syndrome d'insuffisance cardiaque, ce qui se traduisait par une amélioration des résultats difficiles.

Il existe cependant peu de données caractérisant les effets directs du vericiguat sur la fonction ventriculaire gauche chez les humains souffrant de HFrEF. La sous-étude échocardiographique de VICTORIA a révélé que la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) s'améliorait entre le départ et le suivi de 8 mois dans le bras placebo (31,8 ± 8,2 % à 34,2 ± 9,2 %, P<0,001) et le bras vericiguat (33,0±9,4% à 36,1±10,1%, P < 0,001) et que l'indice de volume télésystolique VG (LVESVI) a également diminué dans les deux bras. Cependant, les mesures non invasives de la fonction ventriculaire dérivées de l'échocardiographie sont relativement insensibles par rapport aux déterminants invasifs de la performance cardiovasculaire globale. Ainsi, les changements longitudinaux dans les paramètres tels que LVEF et LVESVI, bien qu'informatifs, peuvent ne pas suffisamment caractériser les adaptations physiologiques qui se produisent après la modulation de la voie NO-sGC, qui à leur tour se traduisent par des améliorations des résultats difficiles, qui ont été observées dans le VICTORIA procès.

L'objectif principal de cette proposition est de caractériser précisément l'impact de la modulation NO-sGC avec le nouvel agent vericiguat sur la biologie vasculaire, ainsi que sur les performances cardiovasculaires au repos et à l'effort chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque avec fraction d'éjection réduite (HFrEF). Notre hypothèse centrale est que le vericiguat améliore la fonction endothéliale, ce qui favorise la vasodilatation artérielle - et par conséquent, réduit la postcharge ventriculaire gauche et droite. Cette réduction de la postcharge améliore la contractilité ventriculaire et, à son tour, réduit la sévérité de l'HFrEF en améliorant les performances cardiovasculaires gauche et droite. Cette hypothèse sera testée par une évaluation complète des changements longitudinaux de la biologie vasculaire et de la performance cardio-pulmonaire chez les patients atteints de HFrEF avant et après l'initiation du nouveau stimulateur sGC oral, le vericiguat.