Virkningen av Vericiguat på hemodynamikk ved hjertesvikt

Vericiguat er en oral oppløselig guanylatcyklase (sGC) stimulator, som øker sGC-følsomheten overfor nitrogenoksid (NO). Pasienter med hjertesvikt med redusert ejeksjonsfraksjon (HFrEF) er kjent for å ha en reduksjon i NO-biotilgjengelighet som følge av endotelial dysfunksjon, oksidativt stress2 og tilstedeværelse av reaktive oksygenarter. I sin tur er det en reduksjon i sGC-aktivitet, som er assosiert med flere uønskede hjerteeffekter, inkludert hjertestivhet og fibrose, mikrovaskulær dysfunksjon og til slutt spredning av HFrEF. I en stor, randomisert, placebokontrollert studie med flere senter, reduserte vericiguat forekomsten av dødsfall fra kardiovaskulære årsaker eller sykehusinnleggelse for hjertesvikt. VICTORIA-studien viste at i større skala (N=5050 pasienter) førte modulering av NO-sGC-veien til stabilisering og forbedring av hjertesviktsyndromet, noe som ble oversatt til forbedringer i vanskelige utfall.

Det er imidlertid en mangel på data som karakteriserer de direkte effektene av vericiguat på venstre ventrikkelfunksjon blant mennesker som lider av HFrEF. Den ekkokardiografiske substudien av VICTORIA fant at venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) forbedret seg fra baseline til 8 måneders oppfølging i begge placeboarmene (31,8±8,2 % til 34,2±9,2 %, P<0,001) og vericiguat-armen (33,0±9,4 % til 36,1±10,1 %, P<0,001) og at LV-end-systolisk volumindeks (LVESVI) også falt i begge armer. Imidlertid er ikke-invasive, ekkokardiografisk-avledede beregninger av ventrikkelfunksjon relativt ufølsomme sammenlignet med invasive determinanter for generell kardiovaskulær ytelse. Dermed kan longitudinelle endringer i beregninger som LVEF og LVESVI, selv om de er informative, ikke i tilstrekkelig grad karakterisere de fysiologiske tilpasningene som oppstår etter modulering av NO-sGC-banen, som igjen oversetter til forbedringer i harde utfall, som ble observert i VICTORIA prøve.

Hovedmålet med dette forslaget er å presist karakterisere virkningen av NO-sGC-modulasjon med det nye midlet vericiguat på vaskulær biologi, samt hvile og anstrengelse kardiovaskulær ytelse blant pasienter med hjertesvikt med redusert ejeksjonsfraksjon (HFrEF). Vår sentrale hypotese er at vericiguat forbedrer endotelfunksjonen, noe som fremmer arteriell vasodilatasjon - og følgelig reduserer venstre og høyre ventrikulær afterload. Denne reduksjonen i etterbelastning forbedrer ventrikulær kontraktilitet, og reduserer i sin tur HFrEF alvorlighetsgrad ved å forbedre venstre og høyre side kardiovaskulær ytelse. Denne hypotesen vil bli testet gjennom omfattende vurdering av longitudinelle endringer i vaskulær biologi og kardiopulmonal ytelse blant pasienter med HFrEF før og etter oppstart av den nye orale sGC-stimulatoren, vericiguat.