Indvirkning af Vericiguat på hæmodynamik af hjertesvigt

Vericiguat er en oral opløselig guanylatcyclase (sGC) stimulator, som øger sGC-følsomheden over for nitrogenoxid (NO). Patienter med hjertesvigt med reduceret ejektionsfraktion (HFrEF) er kendt for at have en reduktion i NO-biotilgængelighed som følge af endothelial dysfunktion, oxidativ stress2 og tilstedeværelse af reaktive oxygenarter. Til gengæld er der en reduktion i sGC-aktivitet, som er forbundet med flere uønskede hjerteeffekter, herunder hjertestivhed og fibrose, mikrovaskulær dysfunktion og i sidste ende spredning af HFrEF. I et stort, randomiseret, placebokontrolleret forsøg med multicenter reducerede vericiguat forekomsten af ​​dødsfald som følge af kardiovaskulære årsager eller hospitalsindlæggelse for hjertesvigt. VICTORIA-forsøget viste, at modulering af NO-sGC-vejen i større skala (N=5050 patienter) førte til stabilisering og forbedring af hjertesvigtsyndromet, hvilket oversatte sig til forbedringer i hårde resultater.

Der er imidlertid en mangel på data, der karakteriserer de direkte virkninger af vericiguat på venstre ventrikelfunktion blandt mennesker, der lider af HFrEF. Den ekkokardiografiske delundersøgelse af VICTORIA viste, at venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) forbedredes fra baseline til 8 måneders opfølgning i begge placeboarmene (31,8±8,2% til 34,2±9,2%, P<0,001) og vericiguat-armen (33,0±9,4 % til 36,1±10,1 %, P<0,001) og at LV-end-systolisk volumenindeks (LVESVI) også faldt i begge arme. Imidlertid er ikke-invasive, ekkokardiografisk-afledte målinger af ventrikulær funktion relativt ufølsomme sammenlignet med invasive determinanter for den generelle kardiovaskulære ydeevne. Således kan longitudinelle ændringer i målinger såsom LVEF og LVESVI, selvom de er informative, muligvis ikke i tilstrækkelig grad karakterisere de fysiologiske tilpasninger, der opstår efter modulering af NO-sGC-vejen, hvilket igen udmønter sig i forbedringer i hårde resultater, som blev observeret i VICTORIA forsøg.

Det primære formål med dette forslag er præcist at karakterisere virkningen af ​​NO-sGC-modulation med det nye middel vericiguat på vaskulær biologi, såvel som hvilende og anstrengende kardiovaskulær ydeevne blandt patienter med hjertesvigt med reduceret ejektionsfraktion (HFrEF). Vores centrale hypotese er, at vericiguat forbedrer endotelfunktionen, hvilket fremmer arteriel vasodilatation - og som følge heraf reducerer venstre og højre ventrikulær afterload. Denne reduktion i afterload forbedrer ventrikulær kontraktilitet og reducerer igen HFrEF-sværhedsgraden ved at forbedre venstre- og højresidet kardiovaskulær ydeevne. Denne hypotese vil blive testet gennem en omfattende vurdering af longitudinelle ændringer i vaskulær biologi og kardiopulmonal ydeevne blandt patienter med HFrEF før og efter initiering af den nye orale sGC-stimulator, vericiguat.