Impatto di Vericiguat sull'emodinamica dell'insufficienza cardiaca

Vericiguat è uno stimolatore orale della guanilato ciclasi (sGC) solubile, che aumenta la sensibilità della sGC all'ossido nitrico (NO). È noto che i pazienti con insufficienza cardiaca con frazione di eiezione ridotta (HFrEF) presentano una riduzione della biodisponibilità di NO a causa della disfunzione endoteliale, dello stress ossidativo2 e della presenza di specie reattive dell'ossigeno. A sua volta, vi è una riduzione dell'attività sGC, che è associata a molteplici effetti cardiaci avversi, tra cui rigidità cardiaca e fibrosi, disfunzione microvascolare e, in ultima analisi, propagazione di HFrEF. In un ampio studio multicentrico randomizzato controllato con placebo, vericiguat ha ridotto l'incidenza di morte per cause cardiovascolari o di ospedalizzazione per insufficienza cardiaca. Lo studio VICTORIA ha dimostrato che su una scala più ampia (N=5050 pazienti), la modulazione del percorso NO-sGC ha portato alla stabilizzazione e al miglioramento della sindrome dell'insufficienza cardiaca, che si è tradotta in miglioramenti nei risultati difficili.

Ci sono pochi dati, tuttavia, che caratterizzano gli effetti diretti di vericiguat sulla funzione ventricolare sinistra tra gli esseri umani affetti da HFrEF. Il sottostudio ecocardiografico di VICTORIA ha rilevato che la frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) è migliorata dal basale a 8 mesi di follow-up in entrambi i bracci placebo (dal 31,8±8,2% al 34,2±9,2%, P<0,001) e il braccio vericiguat (da 33,0±9,4% a 36,1±10,1%, P<0,001) e anche l'indice di volume telesistolico LV (LVESVI) è diminuito in entrambi i bracci. Tuttavia, le metriche della funzione ventricolare derivate dall'ecocardiografia non invasive sono relativamente insensibili rispetto ai determinanti invasivi della performance cardiovascolare complessiva. Pertanto, i cambiamenti longitudinali nelle metriche come LVEF e LVESVI, sebbene informativi, potrebbero non caratterizzare sufficientemente gli adattamenti fisiologici che si verificano in seguito alla modulazione del percorso NO-sGC, che a loro volta si traducono in miglioramenti nei risultati difficili, che sono stati osservati nel VICTORIA prova.

L'obiettivo principale di questa proposta è quello di caratterizzare con precisione l'impatto della modulazione NO-sGC con il nuovo agente vericiguat sulla biologia vascolare, nonché sulle prestazioni cardiovascolari a riposo e sotto sforzo tra i pazienti con insufficienza cardiaca con frazione di eiezione ridotta (HFrEF). La nostra ipotesi centrale è che vericiguat migliora la funzione endoteliale, che promuove la vasodilatazione arteriosa e, di conseguenza, riduce il postcarico ventricolare sinistro e destro. Questa riduzione del postcarico migliora la contrattilità ventricolare e, a sua volta, riduce la gravità dell'HFrEF migliorando le prestazioni cardiovascolari del lato destro e sinistro. Questa ipotesi sarà testata attraverso una valutazione completa dei cambiamenti longitudinali nella biologia vascolare e nelle prestazioni cardiopolmonari tra i pazienti con HFrEF prima e dopo l'inizio del nuovo stimolatore orale sGC, vericiguat.