Pembrolizumab a enfortumab vedotin s pembrolizumabem před a po radikální nefroureterektomii pro vysoce rizikový uroteliální karcinom horního traktu

Kritéria pro zařazení:

• Do této studie budou zařazeni muži/ženy, kterým je v den podpisu informovaného souhlasu alespoň 18 let s histologicky potvrzenou diagnózou vysoce rizikového uroteliálního karcinomu horního traktu.
• Mužští účastníci: Mužský účastník musí souhlasit s používáním antikoncepce během léčebného období a nejméně 6 měsíců po poslední dávce studijní léčby a během tohoto období se zdržet darování spermatu.

• Účastnice: Účastnice se může zúčastnit, pokud není těhotná, nekojí a platí alespoň jedna z následujících podmínek:

  • Nejedná se o ženu ve fertilním věku (WOCBP) NEBO
  • WOCBP, který souhlasí s tím, že se bude řídit pokyny pro antikoncepci během období léčby a alespoň 6 měsíců po poslední dávce studijní léčby
• Poskytli archivní vzorek nádorové tkáně nebo nově získanou biopsii jádra nebo excizní biopsie nádorové léze, která nebyla dříve ozářena. Před sklíčky jsou preferovány tkáňové bloky fixované ve formalínu, zalité v parafínu (FFPE). Nově získané biopsie jsou upřednostňovány před archivovanou tkání
• Mít výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 až 1. Hodnocení ECOG je třeba provést do 7 dnů před první dávkou studijní intervence
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1500/ul (vzorky musí být odebrány do 10 dnů před zahájením studijní intervence)
• Krevní destičky >= 100 000/ul (vzorky musí být odebrány do 10 dnů před začátkem studijní intervence)
• Hemoglobin >= 9,0 g/dl nebo >= 5,6 mmol/l (vzorky musí být odebrány do 10 dnů před začátkem studijní intervence)
• Kreatinin =< 1,5 x horní hranice normálu (ULN) NEBO naměřená nebo vypočítaná clearance kreatininu (rychlost glomerulární filtrace (GFR) lze také použít místo kreatininu nebo clearance kreatininu [CrCl]) (Vzorky musí být odebrány do 10 dnů před začátek studijní intervence) >= 30 ml/min pro účastníka s hladinami kreatininu > 1,5 x institucionální ULN
• Celkový bilirubin =<1,5 × ULN NEBO přímý bilirubin =< ULN pro účastníky s hladinami celkového bilirubinu > 1,5 × ULN (Vzorky musí být odebrány do 10 dnů před začátkem studijní intervence)
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT]) a alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátovo-pyruvická transamináza [SGPT]) =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN pro účastníky s jaterními metastázami) (Vzorky musí být shromážděny do 10 dnů před začátkem studijní intervence)
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) NEBO protrombinový čas (PT) aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) =< 1,5 × ULN, pokud účastník nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo aPTT v terapeutickém rozsahu zamýšleného použití antikoagulancií (Je nutné odebrat vzorky do 10 dnů před začátkem studijní intervence)

Kritéria vyloučení:

• WOCBP, který má pozitivní těhotenský test v moči do 72 hodin před přidělením. Pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test.

  • Poznámka: v případě, že mezi screeningovým těhotenským testem a první dávkou studované léčby uplynulo 72 hodin, musí být proveden další těhotenský test (moč nebo sérum), který musí být negativní, aby subjekt mohl začít dostávat studovanou medikaci
• byl předtím léčen látkou anti-PD-1, anti-PD-L1 nebo anti-PD-L2 nebo látkou zaměřenou na jiný stimulační nebo koinhibiční receptor T-buněk (např. CTLA-4, OX- 40, CD137)

• podstoupil předchozí systémovou protinádorovou léčbu včetně zkoumaných látek během 4 týdnů [lze zvážit kratší interval pro inhibitory kináz nebo jiné léky s krátkým poločasem rozpadu] před přidělením

  • Poznámka: Účastníci se musí zotavit ze všech nežádoucích příhod (AE) v důsledku předchozích terapií na =< stupeň 1 nebo výchozí hodnotu. Mohou být způsobilí účastníci s neuropatií 2. stupně =<. Účastníci s endokrinními souvisejícími AE stupněm = < 2 vyžadující léčbu nebo hormonální substituci mohou být způsobilí
  • Poznámka: Pokud měl účastník velký chirurgický zákrok, musí se před zahájením studijní intervence adekvátně zotavit z procedury a/nebo jakýchkoli komplikací z operace.
• Absolvoval předchozí radioterapii do 2 týdnů od zahájení studijní intervence. Účastníci se museli zotavit ze všech toxicit souvisejících s radiací, nepotřebovali kortikosteroidy a neměli radiační pneumonitidu. U paliativního ozařování (=< 2 týdny radioterapie) u onemocnění necentrálního nervového systému (CNS) je povoleno 1 týdenní vymývání
• Obdržel živou vakcínu během 30 dnů před první dávkou studovaného léku. Příklady živých vakcín zahrnují, ale nejsou omezeny na následující: spalničky, příušnice, zarděnky, plané neštovice/zoster (plané neštovice), žlutá zimnice, vzteklina, Bacillus Calmette-Guerin (BCG) a vakcína proti tyfu. Vakcíny proti sezónní chřipce pro injekci jsou obecně vakcíny proti usmrceným virům a jsou povoleny; intranazální vakcíny proti chřipce (např. registrovaná ochranná známka FluMist) jsou živé atenuované vakcíny a nejsou povoleny
• V současné době se účastní nebo se účastnil studie zkoumající látky nebo použil zkoušené zařízení během 4 týdnů před první dávkou studijní intervence
• Má diagnózu imunodeficience nebo dostává chronickou systémovou léčbu steroidy (v dávce přesahující 10 mg ekvivalentu prednisonu denně) nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou studovaného léku
• Má známou další malignitu, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu během posledních 2 let. Nejsou vyloučeni účastníci s bazocelulárním karcinomem kůže, spinocelulárním karcinomem kůže nebo karcinomem in situ (např. karcinom prsu, karcinom děložního čípku in situ), kteří podstoupili potenciálně kurativní terapii.
• Má známé aktivní metastázy do CNS a/nebo karcinomatózní meningitidu. Účastníci s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou radiologicky stabilní, tj. bez důkazu progrese po dobu alespoň 4 týdnů opakovaným zobrazením (všimněte si, že opakované zobrazení by mělo být provedeno během screeningu studie), klinicky stabilní a bez nutnosti léčby steroidy. alespoň 14 dní před první dávkou studijní intervence
• Má těžkou hypersenzitivitu (>= stupeň 3) na pembrolizumab a/nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku
• Má aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční léčba (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční léčba kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby a je povolena.
• Má v anamnéze (neinfekční) pneumonitidu, která vyžadovala steroidy, nebo má současnou pneumonitidu
• Má aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu

• Má známou anamnézu infekce virem lidské imunodeficience (HIV). Pro zařazení však budou zváženi jedinci, kteří jsou na antiretrovirové terapii, mají virovou nálož < 200 kopií/mililitr a počet CD4 > 200/mikrolitr, s nízkým rizikem výsledků souvisejících se syndromem získané imunodeficience (AIDS).

  • Poznámka: Není vyžadováno žádné testování na HIV, pokud to není nařízeno místním zdravotnickým úřadem
• Má známou anamnézu infekce hepatitidou B (definovanou jako reaktivní povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg]) nebo známou aktivní virovou hepatitidou C (definovanou jako detekce HCV ribonukleové kyseliny [RNA]). Subjekty, které podstoupily léčbu stabilní hepatitidou B (definovanou jako HBV deoxyribonukleová kyselina [DNA] < 500 IU/ml), jsou způsobilí. Pacienti s předchozí kurativní léčbou viru hepatitidy C jsou povoleni, pokud byli dříve léčeni > 2 týdny před zahájením léčby a HCV RNA není detekovatelná stanovenými laboratorními hodnotami. Poznámka: Není vyžadováno žádné testování na hepatitidu B a hepatitidu C, pokud to není nařízeno místním zdravotnickým úřadem
• má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast účastníka po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu účastníka se zúčastnit, podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele
• Má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy užívání návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie
• je těhotná nebo kojí nebo očekává početí nebo otce dětí během plánované doby trvání studie, počínaje screeningovou návštěvou do 120 dnů po poslední dávce zkušební léčby
• Má alogenní transplantaci tkáně/pevného orgánu
• Subjekty, které dříve dostávaly enfortumab vedotin nebo jiné ADC založené na MMAE
• Subjekty s předpokládanou délkou života < 12 týdnů
• Subjekty se známou těžkou (>= stupeň 3) přecitlivělostí na kteroukoli pomocnou látku enfortumab vedotinu obsaženou v lékové formě enfortumab vedotinu (včetně histidinu, dihydrátu trehalózy a polysorbátu 20). Jedinci se známou těžkou (>= stupeň 3) přecitlivělostí na kteroukoli pomocnou látku pembrolizumabu obsaženou v lékových formách pembrolizumabu
• Subjekty s jiným základním zdravotním stavem, který by podle názoru zkoušejícího narušil schopnost subjektu přijímat nebo tolerovat plánovanou léčbu a sledování; jakékoli známé psychiatrické poruchy nebo poruchy související se zneužíváním návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie
• Subjekty s aktivní keratitidou nebo ulceracemi rohovky. Subjekty s povrchovou tečkovitou keratitidou jsou povoleny, pokud je porucha podle názoru zkoušejícího adekvátně léčena