Pembrolizumab og Enfortumab Vedotin med Pembrolizumab før og etter radikal nefroureterektomi for høyrisiko urotelkreft i øvre del av kanalen

Inklusjonskriterier:

• Mannlige/kvinnelige deltakere som er minst 18 år gamle på dagen for undertegning av informert samtykke med histologisk bekreftet diagnose av høyrisiko øvre tractus urotelialt karsinom vil bli registrert i denne studien
• Mannlige deltakere: En mannlig deltaker må godta å bruke prevensjon under behandlingsperioden og i minst 6 måneder etter siste dose av studiebehandlingen og avstå fra å donere sæd i denne perioden

• Kvinnelige deltakere: En kvinnelig deltaker er kvalifisert til å delta hvis hun ikke er gravid, ikke ammer, og minst ett av følgende forhold gjelder:

  • Ikke en kvinne i fertil alder (WOCBP) ELLER
  • En WOCBP som godtar å følge prevensjonsveiledningen under behandlingsperioden og i minst 6 måneder etter siste dose av studiebehandlingen
• Har levert arkivert tumorvevsprøve eller nylig innhentet kjerne- eller eksisjonsbiopsi av en tumorlesjon som ikke tidligere er bestrålt. Formalinfikserte, parafininnstøpte (FFPE) vevsblokker foretrekkes fremfor objektglass. Nyinnhentede biopsier foretrekkes fremfor arkivert vev
• Ha en prestasjonsstatus for Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på 0 til 1. ECOG-evaluering skal utføres innen 7 dager før den første dosen med studieintervensjon
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1500/uL (prøver må tas innen 10 dager før start av studieintervensjon)
• Blodplater >= 100 000/uL (prøver må tas innen 10 dager før start av studieintervensjon)
• Hemoglobin >= 9,0 g/dL eller >= 5,6 mmol/L (prøver må tas innen 10 dager før start av studieintervensjon)
• Kreatinin =< 1,5 x øvre normalgrense (ULN) ELLER målt eller beregnet kreatininclearance (glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) kan også brukes i stedet for kreatinin eller kreatininclearance [CrCl]) (prøver må tas innen 10 dager før start av studieintervensjon) >= 30 ml/min for deltaker med kreatininnivåer > 1,5 x institusjonell ULN
• Totalt bilirubin =<1,5 × ULN ELLER direkte bilirubin =< ULN for deltakere med totale bilirubinnivåer > 1,5 × ULN (prøver må tas innen 10 dager før start av studieintervensjon)
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oksaloeddiksyretransaminase [SGOT]) og alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamin-pyrodruesyretransaminase [SGPT]) =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN for deltakere med levermetastaser) (Specimens) må hentes innen 10 dager før start av studieintervensjon)
• International normalized ratio (INR) ELLER protrombintid (PT) aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 × ULN med mindre deltakeren får antikoagulantbehandling så lenge PT eller aPTT er innenfor terapeutisk område for tiltenkt bruk av antikoagulantia (prøver må tas inn innen 10 dager før start av studieintervensjon)

Ekskluderingskriterier:

• En WOCBP som har en positiv uringraviditetstest innen 72 timer før tildeling. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekreftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være nødvendig.

  • Merk: i tilfelle det har gått 72 timer mellom screening-graviditetstesten og første dose av studiebehandlingen, må en ny graviditetstest (urin eller serum) utføres og må være negativ for at forsøkspersonen skal begynne å få studiemedisin
• Har mottatt tidligere behandling med et anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-middel eller med et middel rettet mot en annen stimulerende eller ko-hemmende T-cellereseptor (f.eks. CTLA-4, OX- 40, CD137)

• Har tidligere mottatt systemisk anti-kreftbehandling inkludert undersøkelsesmidler innen 4 uker [kan vurdere kortere intervall for kinasehemmere eller andre legemidler med kort halveringstid] før tildeling

  • Merk: Deltakerne må ha kommet seg etter alle uønskede hendelser (AE) på grunn av tidligere behandlinger til =< grad 1 eller baseline. Deltakere med =< grad 2 nevropati kan være kvalifisert. Deltakere med endokrin-relaterte bivirkninger grad =< 2 som krever behandling eller hormonerstatning kan være kvalifisert
  • Merk: Hvis deltakeren gjennomgikk større operasjoner, må deltakeren ha kommet seg tilstrekkelig etter prosedyren og/eller eventuelle komplikasjoner fra operasjonen før studieintervensjonen startet
• Har mottatt tidligere strålebehandling innen 2 uker etter start av studieintervensjon. Deltakerne må ha kommet seg etter alle strålingsrelaterte toksisiteter, ikke trenge kortikosteroider og ikke ha hatt strålingspneumonitt. En 1 ukes utvasking er tillatt for palliativ stråling (=< 2 uker med strålebehandling) til ikke-sentralnervesystem (CNS) sykdom
• Har mottatt en levende vaksine innen 30 dager før den første dosen av studiemedikamentet. Eksempler på levende vaksiner inkluderer, men er ikke begrenset til, følgende: meslinger, kusma, røde hunder, varicella/zoster (vannkopper), gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guerin (BCG) og tyfusvaksine. Sesonginfluensavaksiner for injeksjon er vanligvis drepte virusvaksiner og er tillatt; intranasale influensavaksiner (f.eks. FluMist-registrert varemerke) er imidlertid levende svekkede vaksiner og er ikke tillatt
• Deltar for øyeblikket i eller har deltatt i en studie av et undersøkelsesmiddel eller har brukt en undersøkelsesenhet innen 4 uker før den første dosen med studieintervensjon
• Har en diagnose av immunsvikt eller får kronisk systemisk steroidbehandling (i doser over 10 mg daglig prednisonekvivalent) eller annen form for immunsuppressiv terapi innen 7 dager før den første dosen av studiemedikamentet
• Har en kjent ytterligere malignitet som utvikler seg eller har krevd aktiv behandling i løpet av de siste 2 årene. Deltakere med basalcellekarsinom i huden, plateepitelkarsinom i huden eller karsinom in situ (f.eks. brystkarsinom, livmorhalskreft in situ) som har gjennomgått potensielt kurativ behandling, er ikke ekskludert
• Har kjente aktive CNS-metastaser og/eller karsinomatøs meningitt. Deltakere med tidligere behandlede hjernemetastaser kan delta forutsatt at de er radiologisk stabile, dvs. uten tegn på progresjon i minst 4 uker ved gjentatt bildediagnostikk (merk at gjentatt avbildning bør utføres under studiescreening), klinisk stabil og uten krav om steroidbehandling for minst 14 dager før første dose av studieintervensjon
• Har alvorlig overfølsomhet (>= grad 3) overfor pembrolizumab og/eller noen av dets hjelpestoffer
• Har aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling de siste 2 årene (dvs. med bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler). Erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofysesvikt osv.) anses ikke som en form for systemisk behandling og er tillatt
• Har en historie med (ikke-smittsom) lungebetennelse som krevde steroider eller har nåværende pneumonitt
• Har en aktiv infeksjon som krever systemisk terapi

• Har en kjent historie med infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV). Imidlertid vil forsøkspersoner som er på antiretroviral terapi, har en virusmengde < 200 kopier/milliliter og CD4-tall > 200/mikroliter, med lav risiko for ervervet immunsviktsyndrom (AIDS)-relaterte utfall, vurderes for innmelding.

  • Merk: Ingen HIV-testing er nødvendig med mindre det er påbudt av lokale helsemyndigheter
• Har en kjent historie med hepatitt B (definert som hepatitt B overflateantigen [HBsAg] reaktivt) eller kjent aktivt hepatitt C virus (definert som HCV ribonukleinsyre [RNA] er påvist) infeksjon. Personer som har gjennomgått behandling med stabil hepatitt B (definert som HBV deoksyribonukleinsyre [DNA] < 500 IE/ml) er kvalifisert. Pasienter med tidligere kurativ behandling av hepatitt C-virus er tillatt hvis de tidligere er behandlet > 2 uker før behandlingsstart og HCV-RNA som ikke kan påvises av etablerte laboratorieverdier. Merk: ingen testing for hepatitt B og hepatitt C er nødvendig med mindre det er påbudt av lokale helsemyndigheter
• har en historie eller nåværende bevis på en tilstand, terapi eller laboratorieavvik som kan forvirre resultatene av studien, forstyrre deltakerens deltakelse under hele studiens varighet, eller som ikke er i deltakerens beste interesse å delta, etter den behandlende etterforskerens oppfatning
• Har kjente psykiatriske lidelser eller ruslidelser som vil forstyrre samarbeidet med kravene i rettssaken
• Er gravid eller ammer eller forventer å bli gravid eller få barn innen den anslåtte varigheten av studien, fra og med screeningbesøket til 120 dager etter siste dose av prøvebehandlingen
• Har hatt allogen vev/fast organtransplantasjon
• Personer som tidligere har fått enfortumab vedotin eller andre MMAE-baserte ADC
• Personer med forventet levealder < 12 uker
• Personer med kjent alvorlig (>= grad 3) overfølsomhet overfor ethvert hjelpestoff for enfortumab vedotin som finnes i legemiddelformuleringen av enfortumab vedotin (inkludert histidin, trehalosedihydrat og polysorbat 20). Personer med kjent alvorlig (>= grad 3) overfølsomhet overfor pembrolizumab-hjelpestoffer i pembrolizumab-preparatene.
• Personer med en annen underliggende medisinsk tilstand som, etter utrederens oppfatning, ville svekke forsøkspersonens evne til å motta eller tolerere den planlagte behandlingen og oppfølgingen; alle kjente psykiatriske lidelser eller ruslidelser som vil forstyrre samarbeidet med kravene til studien
• Personer med aktiv keratitt eller hornhinnesår. Pasienter med overfladisk punctate keratitt er tillatt hvis lidelsen blir tilstrekkelig behandlet etter etterforskerens mening