Pembrolizumabe e Enfortumabe Vedotina com Pembrolizumabe Antes e Depois de Nefroureterectomia Radical para Câncer Urotelial do Trato Superior de Alto Risco

Critério de inclusão:

• Participantes do sexo masculino/feminino com pelo menos 18 anos de idade no dia da assinatura do consentimento informado com diagnóstico confirmado histologicamente de carcinoma urotelial do trato superior de alto risco serão incluídos neste estudo
• Participantes do sexo masculino: Um participante do sexo masculino deve concordar em usar um método contraceptivo durante o período de tratamento e por pelo menos 6 meses após a última dose do tratamento do estudo e abster-se de doar esperma durante esse período

• Participantes do sexo feminino: Uma participante do sexo feminino é elegível para participar se não estiver grávida, não amamentar e pelo menos uma das seguintes condições se aplicar:

  • Não é uma mulher com potencial para engravidar (WOCBP) OU
  • Um WOCBP que concorda em seguir a orientação contraceptiva durante o período de tratamento e por pelo menos 6 meses após a última dose do tratamento do estudo
• Forneceu amostra de tecido tumoral de arquivo ou biópsia excisional ou central recém-obtida de uma lesão tumoral não irradiada anteriormente. Os blocos de tecido fixados em formalina e embebidos em parafina (FFPE) são preferidos às lâminas. Biópsias recém-obtidas são preferidas a tecidos arquivados
• Ter um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1. A avaliação do ECOG deve ser realizada dentro de 7 dias antes da primeira dose da intervenção do estudo
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1500/uL (as amostras devem ser coletadas até 10 dias antes do início da intervenção do estudo)
• Plaquetas >= 100.000/uL (as amostras devem ser coletadas até 10 dias antes do início da intervenção do estudo)
• Hemoglobina >= 9,0 g/dL ou >= 5,6 mmol/L (as amostras devem ser coletadas até 10 dias antes do início da intervenção do estudo)
• Creatinina =< 1,5 x limite superior do normal (ULN) OU depuração de creatinina medida ou calculada (taxa de filtração glomerular (GFR) também pode ser usada no lugar de creatinina ou depuração de creatinina [CrCl]) (As amostras devem ser coletadas até 10 dias antes da o início da intervenção do estudo) >= 30 mL/min para participante com níveis de creatinina > 1,5 x LSN institucional
• Bilirrubina total =<1,5 × LSN OU bilirrubina direta =< LSN para participantes com níveis de bilirrubina total > 1,5 × LSN (as amostras devem ser coletadas até 10 dias antes do início da intervenção do estudo)
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase glutâmico-oxaloacética sérica [SGOT]) e alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutâmico-pirúvica sérica [SGPT]) =< 2,5 x LSN (=< 5 x LSN para participantes com metástases hepáticas) (Amostras deve ser coletado até 10 dias antes do início da intervenção do estudo)
• Razão normalizada internacional (INR) OU tempo de protrombina (PT) tempo de tromboplastina parcial ativado (aPTT) = < 1,5 × ULN, a menos que o participante esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou aPTT esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes (as amostras devem ser coletadas dentro de 10 dias antes do início da intervenção do estudo)

Critério de exclusão:

• Um WOCBP que tenha um teste de gravidez de urina positivo dentro de 72 horas antes da alocação. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico.

  • Observação: caso tenham se passado 72 horas entre o teste de triagem de gravidez e a primeira dose do tratamento do estudo, outro teste de gravidez (urina ou soro) deve ser realizado e deve ser negativo para que o sujeito comece a receber a medicação do estudo
• Recebeu terapia anterior com um agente anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2 ou com um agente direcionado a outro receptor estimulador ou co-inibitório de células T (por exemplo, CTLA-4, OX- 40, CD137)

• Recebeu terapia anticancerígena sistêmica anterior, incluindo agentes em investigação dentro de 4 semanas [pode considerar intervalo mais curto para inibidores de quinase ou outros medicamentos de meia-vida curta] antes da alocação

  • Observação: os participantes devem ter se recuperado de todos os eventos adversos (EAs) devido a terapias anteriores para =< grau 1 ou linha de base. Os participantes com neuropatia =< grau 2 podem ser elegíveis. Participantes com grau de EAs relacionados ao sistema endócrino = < 2 que requerem tratamento ou reposição hormonal podem ser elegíveis
  • Nota: Se o participante passou por uma cirurgia de grande porte, o participante deve ter se recuperado adequadamente do procedimento e/ou qualquer complicação da cirurgia antes de iniciar a intervenção do estudo
• Recebeu radioterapia prévia dentro de 2 semanas do início da intervenção do estudo. Os participantes devem ter se recuperado de todas as toxicidades relacionadas à radiação, não necessitar de corticosteróides e não ter tido pneumonia por radiação. Uma lavagem de 1 semana é permitida para radiação paliativa (= < 2 semanas de radioterapia) para doenças do sistema nervoso não central (SNC)
• Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo. Exemplos de vacinas vivas incluem, entre outras, as seguintes: sarampo, caxumba, rubéola, varicela/zóster (catapora), febre amarela, raiva, Bacillus Calmette-Guerin (BCG) e vacina contra febre tifóide. Vacinas contra influenza sazonal para injeção são geralmente vacinas de vírus mortos e são permitidas; no entanto, vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, marca registrada FluMist) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas
• Está atualmente participando ou participou de um estudo de um agente experimental ou usou um dispositivo experimental dentro de 4 semanas antes da primeira dose da intervenção do estudo
• Tem um diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia crônica com esteróides sistêmicos (em dosagem superior a 10 mg diários de equivalente de prednisona) ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo
• Tem uma malignidade adicional conhecida que está progredindo ou exigiu tratamento ativo nos últimos 2 anos. Participantes com carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele ou carcinoma in situ (por exemplo, carcinoma de mama, câncer cervical in situ) que foram submetidos a terapia potencialmente curativa não são excluídos
• Tem metástases ativas conhecidas no SNC e/ou meningite carcinomatosa. Participantes com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar desde que estejam radiologicamente estáveis, ou seja, sem evidência de progressão por pelo menos 4 semanas por repetição de imagem (observe que a repetição de imagem deve ser realizada durante a triagem do estudo), clinicamente estável e sem necessidade de tratamento com esteroides para pelo menos 14 dias antes da primeira dose da intervenção do estudo
• Tem hipersensibilidade grave (>= grau 3) ao pembrolizumabe e/ou a qualquer um de seus excipientes
• Tem doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico e é permitida
• Tem um histórico de pneumonite (não infecciosa) que necessitou de esteróides ou tem pneumonia atual
• Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica

• Tem um histórico conhecido de infecção pelo Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV). No entanto, os indivíduos que estão em terapia anti-retroviral, têm carga viral < 200 cópias/mililitro e contagem de CD4 > 200/microlitro, com baixo risco de desfechos relacionados à síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS) serão considerados para inscrição.

  • Nota: Nenhum teste de HIV é necessário, a menos que seja exigido pela autoridade de saúde local
• Tem uma história conhecida de hepatite B (definida como antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg] reativo) ou infecção ativa conhecida do vírus da hepatite C (definida como ácido ribonucleico [RNA] do HCV detectado). Indivíduos que foram submetidos a tratamento com hepatite B estável (definido como ácido desoxirribonucleico [DNA] do HBV < 500 UI/mL) são elegíveis. Pacientes com tratamento curativo anterior do vírus da hepatite C são permitidos se tratados anteriormente > 2 semanas antes do início do tratamento e RNA do HCV indetectável por valores laboratoriais estabelecidos. Nota: nenhum teste para Hepatite B e Hepatite C é necessário, a menos que exigido pela autoridade de saúde local
• Tem um histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do participante durante toda a duração do estudo ou não seja do interesse do participante participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento
• Tem transtornos psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que interfeririam na cooperação com os requisitos do estudo
• Está grávida ou amamentando ou esperando conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a visita de triagem até 120 dias após a última dose do tratamento experimental
• Teve um transplante alogênico de tecido/órgão sólido
• Indivíduos que receberam anteriormente enfortumabe vedotin ou outros ADCs baseados em MMAE
• Indivíduos com expectativa de vida estimada < 12 semanas
• Indivíduos com hipersensibilidade grave conhecida (>= grau 3) a qualquer excipiente de enfortumabe vedotina contido na formulação do medicamento de enfortumabe vedotina (incluindo histidina, trealose di-hidratada e polissorbato 20). Indivíduos com hipersensibilidade grave conhecida (>= grau 3) a qualquer excipiente de pembrolizumabe contido nas formulações do medicamento de pembrolizumabe
• Indivíduos com outra condição médica subjacente que, na opinião do investigador, prejudicaria a capacidade do indivíduo de receber ou tolerar o tratamento e acompanhamento planejados; quaisquer transtornos psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que possam interferir na cooperação com os requisitos do estudo
• Indivíduos com ceratite ativa ou ulcerações da córnea. Indivíduos com ceratite pontilhada superficial são permitidos se o distúrbio estiver sendo tratado adequadamente na opinião do investigador