Pembrolizumab et Enfortumab Vedotin avec Pembrolizumab avant et après une néphro-urétérectomie radicale pour le cancer urothélial à haut risque des voies supérieures

Critère d'intégration:

• Les participants masculins / féminins âgés d'au moins 18 ans le jour de la signature du consentement éclairé avec un diagnostic histologiquement confirmé de carcinome urothélial des voies supérieures à haut risque seront inscrits à cette étude
• Participants masculins : un participant masculin doit accepter d'utiliser une contraception pendant la période de traitement et pendant au moins 6 mois après la dernière dose du traitement à l'étude et s'abstenir de donner du sperme pendant cette période

• Participants féminins : Une participante est éligible pour participer si elle n'est pas enceinte, n'allaite pas, et au moins une des conditions suivantes s'applique :

  • Pas une femme en âge de procréer (WOCBP) OU
  • Un WOCBP qui accepte de suivre les conseils contraceptifs pendant la période de traitement et pendant au moins 6 mois après la dernière dose du traitement à l'étude
• Avoir fourni un échantillon de tissu tumoral d'archives ou une biopsie au trocart ou excisionnelle nouvellement obtenue d'une lésion tumorale non irradiée auparavant. Les blocs de tissus fixés au formol et inclus en paraffine (FFPE) sont préférés aux lames. Les biopsies nouvellement obtenues sont préférées aux tissus archivés
• Avoir un statut de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 1. L'évaluation de l'ECOG doit être effectuée dans les 7 jours précédant la première dose de l'intervention à l'étude
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) > 1 500/uL (les échantillons doivent être prélevés dans les 10 jours précédant le début de l'intervention de l'étude)
• Plaquettes> = 100000 / uL (Les échantillons doivent être prélevés dans les 10 jours avant le début de l'intervention de l'étude)
• Hémoglobine >= 9,0 g/dL ou >= 5,6 mmol/L (les échantillons doivent être prélevés dans les 10 jours avant le début de l'intervention de l'étude)
• Créatinine =< 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) OU clairance de la créatinine mesurée ou calculée (le débit de filtration glomérulaire (TFG) peut également être utilisé à la place de la créatinine ou de la clairance de la créatinine [CrCl]) (Les échantillons doivent être prélevés dans les 10 jours précédant le début de l'intervention de l'étude) > 30 mL/min pour les participants ayant des taux de créatinine > 1,5 x LSN institutionnelle
• Bilirubine totale =<1,5 × LSN OU bilirubine directe =< LSN pour les participants ayant des taux de bilirubine totale > 1,5 × LSN (les échantillons doivent être prélevés dans les 10 jours précédant le début de l'intervention de l'étude)
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique-oxaloacétique sérique [SGOT]) et alanine aminotransférase (ALT) (transaminase glutamique-pyruvique sérique [SGPT]) = < 2,5 x LSN (= < 5 x LSN pour les participants présentant des métastases hépatiques) (échantillons doit être collecté dans les 10 jours avant le début de l'intervention de l'étude)
• Rapport international normalisé (INR) OU temps de prothrombine (PT) temps de thromboplastine partielle activé (aPTT) = < 1,5 × LSN sauf si le participant reçoit un traitement anticoagulant tant que le PT ou l'aPTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants (les échantillons doivent être prélevés dans les 10 jours précédant le début de l'intervention de l'étude)

Critère d'exclusion:

• Un WOCBP qui a un test de grossesse urinaire positif dans les 72 heures précédant l'attribution. Si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire.

  • Remarque : si 72 heures se sont écoulées entre le test de grossesse de dépistage et la première dose du traitement à l'étude, un autre test de grossesse (urine ou sérum) doit être effectué et doit être négatif pour que le sujet puisse commencer à recevoir le médicament à l'étude.
• A reçu un traitement antérieur avec un agent anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2 ou avec un agent dirigé vers un autre récepteur de lymphocytes T stimulateur ou co-inhibiteur (par exemple, CTLA-4, OX- 40, CD137)

• A déjà reçu un traitement anticancéreux systémique comprenant des agents expérimentaux dans les 4 semaines [pourrait envisager un intervalle plus court pour les inhibiteurs de kinase ou d'autres médicaments à demi-vie courte] avant l'attribution

  • Remarque : Les participants doivent avoir récupéré de tous les événements indésirables (EI) dus à des traitements antérieurs jusqu'à =< grade 1 ou niveau de référence. Les participants atteints de neuropathie =< grade 2 peuvent être éligibles. Les participants présentant des EI liés au système endocrinien de grade = < 2 nécessitant un traitement ou un remplacement hormonal peuvent être éligibles
  • Remarque : Si le participant a subi une intervention chirurgicale majeure, le participant doit avoir récupéré de manière adéquate de la procédure et/ou de toute complication de la chirurgie avant de commencer l'intervention de l'étude
• A reçu une radiothérapie antérieure dans les 2 semaines suivant le début de l'intervention de l'étude. Les participants doivent avoir récupéré de toutes les toxicités liées aux radiations, ne pas avoir besoin de corticostéroïdes et ne pas avoir eu de pneumopathie radique. Un sevrage d'une semaine est autorisé pour la radiothérapie palliative (=< 2 semaines de radiothérapie) en cas de maladie du système nerveux non central (SNC)
• A reçu un vaccin vivant dans les 30 jours précédant la première dose du médicament à l'étude. Des exemples de vaccins vivants comprennent, mais sans s'y limiter, les suivants : rougeole, oreillons, rubéole, varicelle/zona (varicelle), fièvre jaune, rage, bacille de Calmette-Guérin (BCG) et vaccin contre la typhoïde. Les vaccins contre la grippe saisonnière pour injection sont généralement des vaccins à virus tué et sont autorisés ; cependant, les vaccins antigrippaux intranasaux (par exemple, la marque déposée FluMist) sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés
• Participe actuellement ou a participé à une étude d'un agent expérimental ou a utilisé un dispositif expérimental dans les 4 semaines précédant la première dose d'intervention à l'étude
• A un diagnostic d'immunodéficience ou reçoit une corticothérapie systémique chronique (à une dose supérieure à 10 mg par jour d'équivalent prednisone) ou toute autre forme de traitement immunosuppresseur dans les 7 jours précédant la première dose du médicament à l'étude
• A une tumeur maligne supplémentaire connue qui progresse ou a nécessité un traitement actif au cours des 2 dernières années. Les participants atteints d'un carcinome basocellulaire de la peau, d'un carcinome épidermoïde de la peau ou d'un carcinome in situ (par exemple, carcinome du sein, cancer du col de l'utérus in situ) qui ont subi un traitement potentiellement curatif ne sont pas exclus
• A des métastases actives connues du SNC et/ou une méningite carcinomateuse. Les participants ayant des métastases cérébrales précédemment traitées peuvent participer à condition qu'ils soient radiologiquement stables, c'est-à-dire sans preuve de progression pendant au moins 4 semaines par imagerie répétée (notez que l'imagerie répétée doit être effectuée pendant le dépistage de l'étude), cliniquement stables et sans nécessité de traitement stéroïdien pour au moins 14 jours avant la première dose de l'intervention à l'étude
• Présente une hypersensibilité sévère (>= grade 3) au pembrolizumab et/ou à l'un de ses excipients
• A une maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). La thérapie de remplacement (par exemple, la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique et est autorisée
• A des antécédents de pneumonite (non infectieuse) qui a nécessité des stéroïdes ou a une pneumonite en cours
• A une infection active nécessitant un traitement systémique

• A des antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH). Cependant, les sujets sous traitement antirétroviral, ayant une charge virale < 200 copies/millilitre et un nombre de CD4 > 200/microlitre, avec un faible risque de résultats liés au syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA) seront pris en compte pour l'inscription.

  • Remarque : Aucun test de dépistage du VIH n'est requis, sauf si l'autorité sanitaire locale l'exige
• A des antécédents connus d'hépatite B (définie comme l'antigène de surface de l'hépatite B [HBsAg] réactif) ou d'infection active connue par le virus de l'hépatite C (défini comme la détection de l'acide ribonucléique [ARN] du VHC). Les sujets qui ont suivi un traitement contre l'hépatite B stable (définie comme l'acide désoxyribonucléique du VHB [ADN] < 500 UI/mL) sont éligibles. Les patients ayant déjà reçu un traitement curatif contre le virus de l'hépatite C sont autorisés s'ils ont déjà été traités > 2 semaines avant le début du traitement et si l'ARN du VHC est indétectable par les valeurs de laboratoire établies. Remarque : aucun test de dépistage de l'hépatite B et de l'hépatite C n'est requis à moins d'être mandaté par les autorités sanitaires locales
• A des antécédents ou des preuves actuelles de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait confondre les résultats de l'étude, interférer avec la participation du participant pendant toute la durée de l'étude, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du participant à participer, de l'avis de l'investigateur traitant
• A des troubles psychiatriques ou de toxicomanie connus qui interféreraient avec la coopération avec les exigences de l'essai
• Est enceinte ou allaite ou s'attend à concevoir ou engendrer des enfants pendant la durée prévue de l'étude, en commençant par la visite de dépistage jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement d'essai
• A subi une greffe allogénique de tissu ou d'organe solide
• Sujets ayant déjà reçu de l'enfortumab vedotin ou d'autres ADC à base de MMAE
• Sujets avec une espérance de vie estimée < 12 semaines
• - Sujets présentant une hypersensibilité grave connue (>= grade 3) à tout excipient d'enfortumab vedotin contenu dans la formulation médicamenteuse d'enfortumab vedotin (y compris l'histidine, le tréhalose dihydraté et le polysorbate 20). - Sujets présentant une hypersensibilité sévère connue (>= grade 3) à tout excipient de pembrolizumab contenu dans les formulations médicamenteuses de pembrolizumab
• Sujets avec une autre condition médicale sous-jacente qui, de l'avis de l'investigateur, nuirait à la capacité du sujet à recevoir ou à tolérer le traitement et le suivi prévus ; tout trouble psychiatrique ou de toxicomanie connu qui interférerait avec la coopération avec les exigences de l'étude
• Sujets présentant une kératite active ou des ulcérations cornéennes. Les sujets atteints de kératite ponctuée superficielle sont autorisés si le trouble est traité de manière adéquate de l'avis de l'investigateur