Pembrolizumab und Enfortumab Vedotin mit Pembrolizumab vor und nach radikaler Nephroureterektomie bei Hochrisiko-Urothelkarzinom der oberen Harnwege

Einschlusskriterien:

• In diese Studie werden männliche/weibliche Teilnehmer aufgenommen, die am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung mindestens 18 Jahre alt sind und eine histologisch bestätigte Diagnose eines Urothelkarzinoms der oberen Harnwege mit hohem Risiko haben
• Männliche Teilnehmer: Ein männlicher Teilnehmer muss zustimmen, während des Behandlungszeitraums und für mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung ein Verhütungsmittel anzuwenden und während dieses Zeitraums auf eine Samenspende zu verzichten

• Weibliche Teilnehmer: Eine weibliche Teilnehmerin ist teilnahmeberechtigt, wenn sie nicht schwanger ist, nicht stillt und mindestens eine der folgenden Bedingungen zutrifft:

  • Keine Frau im gebärfähigen Alter (WOCBP) ODER
  • Ein WOCBP, der sich bereit erklärt, die Verhütungsrichtlinien während des Behandlungszeitraums und für mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung zu befolgen
• Eine archivierte Tumorgewebeprobe oder eine neu erhaltene Kern- oder Exzisionsbiopsie einer zuvor nicht bestrahlten Tumorläsion bereitgestellt haben. Formalinfixierte, in Paraffin eingebettete (FFPE) Gewebeblöcke werden Objektträgern vorgezogen. Neu entnommene Biopsien werden archiviertem Gewebe vorgezogen
• Haben Sie einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 bis 1. Die Bewertung der ECOG muss innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienintervention durchgeführt werden
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1500/uL (Proben müssen innerhalb von 10 Tagen vor Beginn der Studienintervention entnommen werden)
• Thrombozyten >= 100000/uL (Proben müssen innerhalb von 10 Tagen vor Beginn der Studienintervention entnommen werden)
• Hämoglobin >= 9,0 g/dL oder >= 5,6 mmol/L (Proben müssen innerhalb von 10 Tagen vor Beginn der Studienintervention entnommen werden)
• Kreatinin = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) ODER gemessene oder berechnete Kreatinin-Clearance (glomeruläre Filtrationsrate (GFR) kann auch anstelle von Kreatinin oder Kreatinin-Clearance [CrCl] verwendet werden) (Proben müssen innerhalb von 10 Tagen vor dem Test entnommen werden zu Beginn der Studienintervention) >= 30 ml/min für Teilnehmer mit Kreatininspiegeln > 1,5 x institutioneller ULN
• Gesamtbilirubin = < 1,5 × ULN ODER direktes Bilirubin = < ULN für Teilnehmer mit Gesamtbilirubinspiegeln > 1,5 × ULN (Proben müssen innerhalb von 10 Tagen vor Beginn der Studienintervention entnommen werden)
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT]) und Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 2,5 x ULN (= < 5 x ULN für Teilnehmer mit Lebermetastasen) (Proben muss innerhalb von 10 Tagen vor Beginn der Studienintervention abgeholt werden)
• Internationales normalisiertes Verhältnis (INR) ODER Prothrombinzeit (PT) aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) = < 1,5 × ULN, es sei denn, der Teilnehmer erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder aPTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegt (Proben müssen entnommen werden innerhalb von 10 Tagen vor Beginn der Studienintervention)

Ausschlusskriterien:

• Ein WOCBP, der innerhalb von 72 Stunden vor der Zuteilung einen positiven Urin-Schwangerschaftstest hat. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich.

  • Hinweis: Für den Fall, dass zwischen dem Screening-Schwangerschaftstest und der ersten Dosis der Studienbehandlung 72 Stunden vergangen sind, muss ein weiterer Schwangerschaftstest (Urin oder Serum) durchgeführt werden und negativ sein, damit die Patientin mit der Behandlung mit der Studienmedikation beginnen kann
• Hat eine vorherige Therapie mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder Anti-PD-L2-Mittel oder mit einem Mittel erhalten, das auf einen anderen stimulierenden oder co-inhibitorischen T-Zell-Rezeptor gerichtet ist (z. B. CTLA-4, OX- 40, CD137)

• Hat vor der Zuweisung eine vorherige systemische Krebstherapie erhalten, einschließlich Prüfsubstanzen innerhalb von 4 Wochen [könnte ein kürzeres Intervall für Kinase-Inhibitoren oder andere Medikamente mit kurzer Halbwertszeit in Betracht ziehen].

  • Hinweis: Die Teilnehmer müssen sich von allen unerwünschten Ereignissen (AEs) aufgrund früherer Therapien auf =< Grad 1 oder Ausgangswert erholt haben. Teilnehmer mit einer Neuropathie =< Grad 2 können förderfähig sein. Teilnehmer mit endokrin bedingten UE Grad = < 2, die eine Behandlung oder einen Hormonersatz benötigen, können förderfähig sein
  • Hinweis: Wenn der Teilnehmer eine größere Operation hatte, muss sich der Teilnehmer vor Beginn der Studienintervention angemessen von dem Eingriff und/oder etwaigen Komplikationen durch die Operation erholt haben
• Hat innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienintervention eine vorherige Strahlentherapie erhalten. Die Teilnehmer müssen sich von allen strahlenbedingten Toxizitäten erholt haben, keine Kortikosteroide benötigen und keine Strahlenpneumonitis gehabt haben. Bei palliativer Bestrahlung (= < 2 Wochen Strahlentherapie) bei Erkrankungen des nicht-zentralen Nervensystems (ZNS) ist eine einwöchige Auswaschung zulässig
• Hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments einen Lebendimpfstoff erhalten. Beispiele für Lebendimpfstoffe sind unter anderem: Masern-, Mumps-, Röteln-, Varizellen-/Zoster- (Windpocken-), Gelbfieber-, Tollwut-, Bacillus Calmette-Guerin (BCG) und Typhus-Impfstoff. Impfstoffe gegen saisonale Influenza zur Injektion sind im Allgemeinen Impfstoffe gegen abgetötete Viren und erlaubt; jedoch sind intranasale Influenza-Impfstoffe (z. B. FluMist eingetragenes Warenzeichen) attenuierte Lebendimpfstoffe und nicht erlaubt
• Ist derzeit an einer Studie mit einem Prüfpräparat beteiligt oder hat daran teilgenommen oder hat ein Prüfgerät innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienintervention verwendet
• Hat eine Diagnose von Immunschwäche oder erhält eine chronische systemische Steroidtherapie (in einer Dosierung von mehr als 10 mg täglich Prednisonäquivalent) oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments
• Hat eine bekannte zusätzliche Malignität, die fortschreitet oder innerhalb der letzten 2 Jahre eine aktive Behandlung erfordert hat. Teilnehmer mit Basalzellkarzinom der Haut, Plattenepithelkarzinom der Haut oder Carcinoma in situ (z. B. Mammakarzinom, Gebärmutterhalskrebs in situ), die sich einer potenziell kurativen Therapie unterzogen haben, sind nicht ausgeschlossen
• Hat bekannte aktive ZNS-Metastasen und/oder karzinomatöse Meningitis. Teilnehmer mit vorbehandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, sofern sie radiologisch stabil sind, d. h. ohne Nachweis einer Progression für mindestens 4 Wochen durch wiederholte Bildgebung (beachten Sie, dass die wiederholte Bildgebung während des Studien-Screenings durchgeführt werden sollte), klinisch stabil und ohne Notwendigkeit einer Steroidbehandlung für mindestens 14 Tage vor der ersten Dosis der Studienintervention
• Hat eine schwere Überempfindlichkeit (>= Grad 3) gegen Pembrolizumab und/oder einen seiner sonstigen Bestandteile
• Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln). Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) gilt nicht als Form der systemischen Behandlung und ist zulässig
• Hat eine Vorgeschichte von (nicht infektiöser) Pneumonitis, die Steroide erforderte, oder hat eine aktuelle Pneumonitis
• Hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert

• Hat eine bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immunschwächevirus (HIV). Patienten, die sich einer antiretroviralen Therapie unterziehen, eine Viruslast von < 200 Kopien/Milliliter und eine CD4-Zahl von > 200/Mikroliter aufweisen und ein geringes Risiko für Folgen im Zusammenhang mit dem erworbenen Immunschwächesyndrom (AIDS) aufweisen, werden jedoch für die Aufnahme in Betracht gezogen.

  • Hinweis: Es sind keine HIV-Tests erforderlich, es sei denn, dies wird von der örtlichen Gesundheitsbehörde vorgeschrieben
• Hat eine bekannte Vorgeschichte von Hepatitis B (definiert als reaktives Hepatitis B-Oberflächenantigen [HBsAg]) oder bekanntermaßen aktives Hepatitis C-Virus (definiert als HCV-Ribonukleinsäure [RNA] wird nachgewiesen) Infektion. Probanden, die sich einer Behandlung mit stabiler Hepatitis B (definiert als HBV-Desoxyribonukleinsäure [DNA] < 500 IE/ml) unterzogen haben, sind teilnahmeberechtigt. Patienten mit vorheriger kurativer Behandlung des Hepatitis-C-Virus sind zugelassen, wenn sie > 2 Wochen vor Beginn der Behandlung behandelt wurden und HCV-RNA mit etablierten Laborwerten nicht nachweisbar ist. Hinweis: Es sind keine Tests auf Hepatitis B und Hepatitis C erforderlich, es sei denn, dies wird von der örtlichen Gesundheitsbehörde vorgeschrieben
• Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Teilnehmers für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Teilnehmers an der Teilnahme liegen könnten, nach Meinung des behandelnden Untersuchers
• Hat bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden
• Schwanger ist oder stillt oder erwartet, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen, beginnend mit dem Screening-Besuch bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung
• Hatte eine Transplantation von allogenem Gewebe/festem Organ
• Patienten, die zuvor Enfortumab Vedotin oder andere MMAE-basierte ADCs erhalten haben
• Probanden mit einer geschätzten Lebenserwartung < 12 Wochen
• Patienten mit bekannter schwerer (>= Grad 3) Überempfindlichkeit gegen einen beliebigen Hilfsstoff von Enfortumab Vedotin, der in der Arzneimittelformulierung von Enfortumab Vedotin enthalten ist (einschließlich Histidin, Trehalose-Dihydrat und Polysorbat 20). Patienten mit bekannter schwerer (>= Grad 3) Überempfindlichkeit gegen einen der Pembrolizumab-Hilfsstoffe, die in den Arzneimittelformulierungen von Pembrolizumab enthalten sind
• Probanden mit einer anderen zugrunde liegenden Erkrankung, die nach Ansicht des Prüfarztes die Fähigkeit des Probanden beeinträchtigen würde, die geplante Behandlung und Nachsorge zu erhalten oder zu tolerieren; alle bekannten psychiatrischen oder Substanzmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden
• Patienten mit aktiver Keratitis oder Hornhautgeschwüren. Probanden mit oberflächlicher punktueller Keratitis sind zugelassen, wenn die Erkrankung nach Meinung des Prüfarztes angemessen behandelt wird