Pembrolizumab ed Enfortumab Vedotin con Pembrolizumab prima e dopo la nefroureterectomia radicale per carcinoma uroteliale del tratto superiore ad alto rischio

Criterio di inclusione:

• I partecipanti di sesso maschile / femminile che hanno almeno 18 anni di età il giorno della firma del consenso informato con diagnosi istologicamente confermata di carcinoma uroteliale del tratto superiore ad alto rischio saranno arruolati in questo studio
• Partecipanti di sesso maschile: un partecipante di sesso maschile deve accettare di utilizzare un contraccettivo durante il periodo di trattamento e per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio e astenersi dal donare sperma durante questo periodo

• Partecipanti di sesso femminile: una partecipante di sesso femminile è idonea a partecipare se non è incinta, non sta allattando e si applica almeno una delle seguenti condizioni:

  • Non una donna in età fertile (WOCBP) OPPURE
  • Un WOCBP che accetta di seguire la guida contraccettiva durante il periodo di trattamento e per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio
• Avere fornito un campione di tessuto tumorale d'archivio o una biopsia core o escissionale appena ottenuta di una lesione tumorale non precedentemente irradiata. I blocchi di tessuto fissati in formalina e inclusi in paraffina (FFPE) sono preferiti ai vetrini. Le biopsie appena ottenute sono preferite al tessuto archiviato
• Avere un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) compreso tra 0 e 1. La valutazione dell'ECOG deve essere eseguita entro 7 giorni prima della prima dose dell'intervento dello studio
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1500/uL (i campioni devono essere raccolti entro 10 giorni prima dell'inizio dell'intervento dello studio)
• Piastrine >= 100000/uL (i campioni devono essere raccolti entro 10 giorni prima dell'inizio dell'intervento dello studio)
• Emoglobina >= 9,0 g/dL o >= 5,6 mmol/L (i campioni devono essere raccolti entro 10 giorni prima dell'inizio dell'intervento dello studio)
• Creatinina = < 1,5 x limite superiore della norma (ULN) O clearance della creatinina misurata o calcolata (la velocità di filtrazione glomerulare (GFR) può essere utilizzata anche al posto della creatinina o della clearance della creatinina [CrCl]) (I campioni devono essere raccolti entro 10 giorni prima della all'inizio dell'intervento dello studio) >= 30 ml/min per i partecipanti con livelli di creatinina > 1,5 x ULN istituzionale
• Bilirubina totale = <1,5 × ULN O bilirubina diretta = < ULN per i partecipanti con livelli di bilirubina totale > 1,5 × ULN (i campioni devono essere raccolti entro 10 giorni prima dell'inizio dell'intervento dello studio)
• Aspartato aminotransferasi (AST) (transaminasi glutammico-ossalacetica sierica [SGOT]) e alanina aminotransferasi (ALT) (transaminasi glutammico-piruvica sierica [SGPT]) =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN per partecipanti con metastasi epatiche) (Campioni devono essere raccolti entro 10 giorni prima dell'inizio dell'intervento di studio)
• Rapporto internazionale normalizzato (INR) OPPURE tempo di protrombina (PT) tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) = < 1,5 × ULN a meno che il partecipante non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché PT o aPTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti (i campioni devono essere raccolti entro 10 giorni prima dell'inizio dell'intervento di studio)

Criteri di esclusione:

• Un WOCBP che ha un test di gravidanza sulle urine positivo entro 72 ore prima dell'assegnazione. Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero.

  • Nota: nel caso in cui siano trascorse 72 ore tra il test di gravidanza di screening e la prima dose del trattamento in studio, è necessario eseguire un altro test di gravidanza (urina o siero) e deve risultare negativo affinché il soggetto possa iniziare a ricevere il farmaco in studio
• Ha ricevuto una precedente terapia con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2 o con un agente diretto verso un altro recettore stimolatore o co-inibitorio delle cellule T (p. es., CTLA-4, OX- 40, CD137)

• Ha ricevuto una precedente terapia antitumorale sistemica inclusi agenti sperimentali entro 4 settimane [potrebbe prendere in considerazione un intervallo più breve per gli inibitori della chinasi o altri farmaci a breve emivita] prima dell'assegnazione

  • Nota: i partecipanti devono essersi ripresi da tutti gli eventi avversi (AE) dovuti a terapie precedenti a = < grado 1 o al basale. I partecipanti con =< neuropatia di grado 2 possono essere idonei. I partecipanti con grado di eventi avversi endocrini = <2 che richiedono trattamento o sostituzione ormonale possono essere ammissibili
  • Nota: se il partecipante ha subito un intervento chirurgico importante, il partecipante deve essersi ripreso adeguatamente dalla procedura e/o da eventuali complicazioni dovute all'intervento chirurgico prima di iniziare l'intervento dello studio
• - Ha ricevuto una precedente radioterapia entro 2 settimane dall'inizio dell'intervento dello studio. I partecipanti devono essersi ripresi da tutte le tossicità correlate alle radiazioni, non richiedere corticosteroidi e non aver avuto polmonite da radiazioni. È consentito un periodo di sospensione di 1 settimana per le radiazioni palliative (=< 2 settimane di radioterapia) per le malattie non del sistema nervoso centrale (SNC)
• - Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni prima della prima dose del farmaco in studio. Esempi di vaccini vivi includono, ma non sono limitati a, i seguenti: morbillo, parotite, rosolia, varicella/zoster (varicella), febbre gialla, rabbia, Bacillus Calmette-Guerin (BCG) e vaccino contro il tifo. I vaccini contro l'influenza stagionale per iniezione sono generalmente vaccini a virus ucciso e sono consentiti; tuttavia, i vaccini antinfluenzali intranasali (ad es. marchio registrato FluMist) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti
• Sta attualmente partecipando o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale o ha utilizzato un dispositivo sperimentale entro 4 settimane prima della prima dose dell'intervento dello studio
• Ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica cronica (in dosi superiori a 10 mg al giorno di prednisone equivalente) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio
• Ha un tumore maligno aggiuntivo noto che sta progredendo o ha richiesto un trattamento attivo negli ultimi 2 anni. Non sono esclusi i partecipanti con carcinoma basocellulare della pelle, carcinoma a cellule squamose della pelle o carcinoma in situ (p. es., carcinoma mammario, carcinoma cervicale in situ) sottoposti a terapia potenzialmente curativa
• Ha metastasi attive note del SNC e/o meningite carcinomatosa. I partecipanti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano radiologicamente stabili, cioè senza evidenza di progressione per almeno 4 settimane mediante imaging ripetuto (si noti che l'imaging ripetuto deve essere eseguito durante lo screening dello studio), clinicamente stabili e senza necessità di trattamento con steroidi per almeno 14 giorni prima della prima dose dell'intervento dello studio
• Ha grave ipersensibilità (>= grado 3) a pembrolizumab e/o a uno qualsiasi dei suoi eccipienti
• Ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico ed è consentita
• Ha una storia di polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi o ha una polmonite in corso
• Ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica

• Ha una storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV). Tuttavia, i soggetti che sono in terapia antiretrovirale, hanno una carica virale <200 copie/ml e una conta di CD4 > 200/microlitro, con un basso rischio di esiti correlati alla sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS) saranno presi in considerazione per l'arruolamento.

  • Nota: non è richiesto alcun test HIV a meno che non sia richiesto dall'autorità sanitaria locale
• Ha una storia nota di infezione da virus dell'epatite B (definita come antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] reattivo) o attiva nota da virus dell'epatite C (definita come acido ribonucleico [RNA] dell'HCV rilevata). Sono idonei i soggetti che sono stati sottoposti a trattamento con epatite B stabile (definita come HBV acido deossiribonucleico [DNA] <500 UI/mL). I pazienti con precedente trattamento curativo del virus dell'epatite C sono ammessi se trattati in precedenza > 2 settimane prima dell'inizio del trattamento e HCV RNA non rilevabile dai valori di laboratorio stabiliti. Nota: non è richiesto alcun test per l'epatite B e l'epatite C se non richiesto dall'autorità sanitaria locale
• Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del partecipante per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del partecipante a partecipare, secondo il parere del ricercatore curante
• Ha conosciuto disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo
• È incinta o sta allattando o prevede di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento di prova
• Ha subito un trapianto di tessuto/organo solido allogenico
• Soggetti che hanno precedentemente ricevuto enfortumab vedotin o altri ADC basati su MMAE
• Soggetti con un'aspettativa di vita stimata < 12 settimane
• Soggetti con nota ipersensibilità grave (>= grado 3) a qualsiasi eccipiente di enfortumab vedotin contenuto nella formulazione del farmaco di enfortumab vedotin (inclusi istidina, trealosio diidrato e polisorbato 20). Soggetti con nota ipersensibilità grave (>= grado 3) a qualsiasi eccipiente di pembrolizumab contenuto nelle formulazioni farmacologiche di pembrolizumab
• Soggetti con un'altra condizione medica di base che, a parere dello sperimentatore, comprometterebbe la capacità del soggetto di ricevere o tollerare il trattamento e il follow-up pianificati; qualsiasi disturbo psichiatrico o da abuso di sostanze noto che interferirebbe con la cooperazione con i requisiti dello studio
• Soggetti con cheratite attiva o ulcerazioni corneali. I soggetti con cheratite puntata superficiale sono ammessi se il disturbo è adeguatamente trattato secondo l'opinione dello sperimentatore