Pembrolizumab og Enfortumab Vedotin med Pembrolizumab før og efter radikal nefroureterektomi for højrisiko urotelkræft i øvre del af kanalen

Inklusionskriterier:

• Mandlige/kvindelige deltagere, der er mindst 18 år gamle på dagen for underskrivelse af informeret samtykke med histologisk bekræftet diagnose af højrisiko øvre del af kanalens urotelcarcinom vil blive optaget i denne undersøgelse
• Mandlige deltagere: En mandlig deltager skal acceptere at bruge prævention i behandlingsperioden og i mindst 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen og afstå fra at donere sæd i denne periode

• Kvindelige deltagere: En kvindelig deltager er berettiget til at deltage, hvis hun ikke er gravid, ikke ammer, og mindst én af følgende betingelser gælder:

  • Ikke en kvinde i den fødedygtige alder (WOCBP) ELLER
  • En WOCBP, der accepterer at følge præventionsvejledningen under behandlingsperioden og i mindst 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen
• Har leveret arkival tumorvævsprøve eller nyligt opnået kerne- eller excisionsbiopsi af en tumorlæsion, der ikke tidligere er bestrålet. Formalinfikserede, paraffinindlejrede (FFPE) vævsblokke foretrækkes frem for objektglas. Nyligt opnåede biopsier foretrækkes frem for arkiveret væv
• Har en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 til 1. ECOG-evaluering skal udføres inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelsesintervention
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1500/uL (prøver skal indsamles inden for 10 dage før start af undersøgelsesintervention)
• Blodplader >= 100000/uL (prøver skal indsamles inden for 10 dage før starten af ​​undersøgelsesintervention)
• Hæmoglobin >= 9,0 g/dL eller >= 5,6 mmol/L (prøver skal tages inden for 10 dage før start af undersøgelsesintervention)
• Kreatinin =< 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) ELLER målt eller beregnet kreatininclearance (glomerulær filtrationshastighed (GFR) kan også bruges i stedet for kreatinin eller kreatininclearance [CrCl]) (Prøverne skal tages inden for 10 dage før start af undersøgelsesintervention) >= 30 ml/min for deltager med kreatininniveauer > 1,5 x institutionel ULN
• Total bilirubin =<1,5 × ULN ELLER direkte bilirubin =< ULN for deltagere med totale bilirubinniveauer > 1,5 × ULN (prøver skal indsamles inden for 10 dage før start af undersøgelsesintervention)
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase [SGOT]) og alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamin-pyrodrueustransaminase [SGPT]) =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN for deltagere med levermetastaser) (Specimens) skal afhentes inden for 10 dage før start af undersøgelsesintervention)
• Internationalt normaliseret ratio (INR) ELLER protrombintid (PT) aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 × ULN, medmindre deltageren får antikoagulantbehandling, så længe PT eller aPTT er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede brug af antikoagulantia (prøver skal indsamles inden for 10 dage før starten af ​​studieintervention)

Ekskluderingskriterier:

• En WOCBP, som har en positiv uringraviditetstest inden for 72 timer før tildeling. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet.

  • Bemærk: i tilfælde af, at der er gået 72 timer mellem screeningsgraviditetstesten og den første dosis af undersøgelsesbehandlingen, skal en anden graviditetstest (urin eller serum) udføres og skal være negativ, for at forsøgspersonen kan begynde at modtage undersøgelsesmedicin
• Har modtaget tidligere behandling med et anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-middel eller med et middel rettet mod en anden stimulerende eller co-hæmmende T-cellereceptor (f.eks. CTLA-4, OX- 40, CD137)

• Har modtaget tidligere systemisk anti-cancerbehandling, inklusive forsøgsmidler inden for 4 uger [kunne overveje kortere interval for kinasehæmmere eller andre lægemidler med kort halveringstid] før tildeling

  • Bemærk: Deltagerne skal være kommet sig over alle bivirkninger (AE'er) på grund af tidligere behandlinger til =< grad 1 eller baseline. Deltagere med =< grad 2 neuropati kan være berettigede. Deltagere med endokrin-relaterede AE'er grad =< 2, der kræver behandling eller hormonudskiftning, kan være berettigede
  • Bemærk: Hvis deltageren havde fået foretaget en større operation, skal deltageren være kommet sig tilstrækkeligt fra proceduren og/eller eventuelle komplikationer fra operationen før påbegyndelse af undersøgelsesintervention
• Har modtaget forudgående strålebehandling inden for 2 uger efter start af undersøgelsesintervention. Deltagerne skal være kommet sig over alle strålingsrelaterede toksiciteter, ikke kræve kortikosteroider og ikke have haft strålingspneumonitis. En 1-uges udvaskning er tilladt for palliativ stråling (=< 2 ugers strålebehandling) til ikke-centralnervesystemet (CNS) sygdom
• Har modtaget en levende vaccine inden for 30 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet. Eksempler på levende vacciner omfatter, men er ikke begrænset til, følgende: mæslinger, fåresyge, røde hunde, skoldkopper, gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guerin (BCG) og tyfusvaccine. Sæsoninfluenzavacciner til injektion er generelt dræbte virusvacciner og er tilladt; dog er intranasale influenzavacciner (f.eks. FluMist-registreret varemærke) levende svækkede vacciner og er ikke tilladt
• Deltager i øjeblikket i eller har deltaget i en undersøgelse af et forsøgsmiddel eller har brugt et forsøgsudstyr inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelsesintervention
• Har en diagnose af immundefekt eller får kronisk systemisk steroidbehandling (i en dosis på over 10 mg dagligt prædnisonækvivalent) eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet
• Har en kendt yderligere malignitet, der skrider frem eller har krævet aktiv behandling inden for de seneste 2 år. Deltagere med basalcellekarcinom i huden, pladecellecarcinom i huden eller carcinom in situ (f.eks. brystcarcinom, livmoderhalskræft in situ), som har gennemgået potentielt helbredende behandling, er ikke udelukket.
• Har kendte aktive CNS-metastaser og/eller karcinomatøs meningitis. Deltagere med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er radiologisk stabile, dvs. uden tegn på progression i mindst 4 uger ved gentagen billeddannelse (bemærk, at gentagen billeddannelse skal udføres under undersøgelsesscreening), klinisk stabile og uden krav om steroidbehandling for mindst 14 dage før første dosis af undersøgelsesintervention
• Har svær overfølsomhed (>= grad 3) over for pembrolizumab og/eller et eller flere af dets hjælpestoffer
• Har aktiv autoimmun sygdom, som har krævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling og er tilladt
• Har en historie med (ikke-infektiøs) lungebetændelse, der krævede steroider eller har aktuel pneumonitis
• Har en aktiv infektion, der kræver systemisk terapi

• Har en kendt historie med human immundefektvirus (HIV) infektion. Forsøgspersoner, der er i antiretroviral behandling, har en virusmængde < 200 kopier/milliliter og CD4-tal > 200/mikroliter, med en lav risiko for erhvervet immundefektsyndrom (AIDS)-relaterede udfald, vil blive overvejet til tilmelding.

  • Bemærk: Ingen HIV-test er påkrævet, medmindre det er påbudt af den lokale sundhedsmyndighed
• Har en kendt historie med hepatitis B (defineret som hepatitis B overfladeantigen [HBsAg] reaktivt) eller kendt aktiv hepatitis C virus (defineret som HCV ribonukleinsyre [RNA] er påvist) infektion. Forsøgspersoner, der har gennemgået behandling med stabil hepatitis B (defineret som HBV-deoxyribonukleinsyre [DNA] < 500 IE/mL), er kvalificerede. Patienter med forudgående helbredende behandling af hepatitis C-virus er tilladt, hvis de tidligere er behandlet > 2 uger før behandlingsstart og HCV-RNA, der ikke kan påvises af etablerede laboratorieværdier. Bemærk: ingen test for hepatitis B og hepatitis C er påkrævet, medmindre det er påbudt af den lokale sundhedsmyndighed
• Har en historie eller aktuelle beviser for enhver tilstand, behandling eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af undersøgelsen, forstyrre deltagerens deltagelse i hele undersøgelsens varighed, eller ikke er i deltagerens bedste interesse i at deltage, efter den behandlende efterforskers opfattelse
• Har kendte psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget
• Er gravid eller ammer eller forventer at blive gravid eller få børn inden for den forventede varighed af undersøgelsen, startende med screeningsbesøget indtil 120 dage efter den sidste dosis af forsøgsbehandlingen
• Har fået transplanteret allogen væv/fast organ
• Forsøgspersoner, der tidligere har modtaget enfortumab vedotin eller andre MMAE-baserede ADC'er
• Forsøgspersoner med en forventet levealder < 12 uger
• Personer med kendt alvorlig (>= grad 3) overfølsomhed over for ethvert enfortumab vedotin-hjælpestof, der er indeholdt i lægemiddelformuleringen af ​​enfortumab vedotin (inklusive histidin, trehalosedihydrat og polysorbat 20). Personer med kendt alvorlig (>= grad 3) overfølsomhed over for ethvert pembrolizumab hjælpestof, der er indeholdt i lægemiddelformuleringerne af pembrolizumab
• Forsøgspersoner med en anden underliggende medicinsk tilstand, der efter investigatorens opfattelse ville forringe forsøgspersonens evne til at modtage eller tolerere den planlagte behandling og opfølgning; enhver kendt psykiatrisk eller stofmisbrugslidelse, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i undersøgelsen
• Personer med aktiv keratitis eller hornhindeulcerationer. Forsøgspersoner med overfladisk punctate keratitis er tilladt, hvis lidelsen behandles tilstrækkeligt efter investigators mening