Pembrolizumab i Enfortumab Vedotin z pembrolizumabem przed i po radykalnej nefroureterektomii z powodu raka górnych dróg moczowych wysokiego ryzyka

Kryteria przyjęcia:

• Do badania zostaną włączeni mężczyźni/kobiety, którzy w dniu podpisania świadomej zgody mają co najmniej 18 lat z potwierdzonym histologicznie rozpoznaniem raka nabłonka dróg moczowych wysokiego ryzyka
• Uczestnicy płci męskiej: Uczestnik płci męskiej musi wyrazić zgodę na stosowanie antykoncepcji w okresie leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku oraz powstrzymać się od oddawania nasienia w tym okresie

• Uczestniczki: Uczestniczka może wziąć udział, jeśli nie jest w ciąży, nie karmi piersią i spełnia co najmniej jeden z poniższych warunków:

  • Nie jest kobietą w wieku rozrodczym (WOCBP) LUB
  • WOCBP, który zgadza się przestrzegać wskazówek dotyczących antykoncepcji w okresie leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku
• Dostarczyć archiwalną próbkę tkanki guza lub nowo uzyskaną biopsję rdzeniową lub wycinającą zmiany nowotworowej, która nie była wcześniej napromieniowana. Preferowane są bloczki tkankowe utrwalone w formalinie i zatopione w parafinie (FFPE). Nowo uzyskane biopsje są preferowane w stosunku do zarchiwizowanych tkanek
• Mieć stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 1. Ocenę ECOG należy przeprowadzić w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką badanej interwencji
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 1500/uL (Próbki należy pobrać w ciągu 10 dni przed rozpoczęciem interwencji badawczej)
• Płytki krwi >= 100000/ul (Próbki należy pobrać w ciągu 10 dni przed rozpoczęciem interwencji badawczej)
• Hemoglobina >= 9,0 g/dl lub >= 5,6 mmol/l (próbki należy pobrać w ciągu 10 dni przed rozpoczęciem interwencji badawczej)
• Kreatynina =< 1,5 x górna granica normy (GGN) LUB zmierzony lub obliczony klirens kreatyniny (współczynnik przesączania kłębuszkowego (GFR) można również zastosować zamiast kreatyniny lub klirensu kreatyniny [CrCl]) (Próbki należy pobrać w ciągu 10 dni przed początek interwencji badawczej) >= 30 ml/min dla uczestnika ze stężeniem kreatyniny > 1,5 x ULN instytucji
• Bilirubina całkowita =<1,5 × GGN LUB bilirubina bezpośrednia =< GGN dla uczestników z poziomem bilirubiny całkowitej > 1,5 × GGN (Próbki należy pobrać w ciągu 10 dni przed rozpoczęciem interwencji badawczej)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT]) i aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminowo-pirogronowa w surowicy [SGPT]) =< 2,5 x GGN (=< 5 x GGN dla uczestników z przerzutami do wątroby) (Próbki należy zebrać w ciągu 10 dni przed rozpoczęciem interwencji badawczej)
• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) LUB czas protrombinowy (PT) czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (aPTT) =< 1,5 × ULN, chyba że uczestnik otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub aPTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego zastosowania antykoagulantów (Próbki należy pobrać w ciągu 10 dni przed rozpoczęciem interwencji badawczej)

Kryteria wyłączenia:

• WOCBP, która ma pozytywny wynik testu ciążowego z moczu w ciągu 72 godzin przed przydziałem. Jeśli wynik testu moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić, że jest negatywny, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy.

  • Uwaga: w przypadku, gdy między przesiewowym testem ciążowym a pierwszą dawką badanego leku upłynęły 72 godziny, należy wykonać kolejny test ciążowy (z moczu lub surowicy), który musi dać wynik ujemny, aby pacjentka mogła rozpocząć przyjmowanie badanego leku
• Był wcześniej leczony środkiem anty-PD-1, anty-PD-L1 lub anty-PD-L2 lub środkiem skierowanym na inny stymulujący lub współhamujący receptor limfocytów T (np. CTLA-4, OX- 40, CD137)

• Otrzymał wcześniej ogólnoustrojową terapię przeciwnowotworową, w tym leki badane, w ciągu 4 tygodni [można rozważyć krótszy odstęp dla inhibitorów kinazy lub innych leków o krótkim okresie półtrwania] przed przydziałem

  • Uwaga: uczestnicy musieli wyleczyć się ze wszystkich zdarzeń niepożądanych (AE) spowodowanych wcześniejszymi terapiami do =< stopnia 1 lub wartości początkowej. Kwalifikują się uczestnicy z neuropatią =< stopnia 2. Kwalifikują się uczestnicy z zdarzeniami niepożądanymi związanymi z układem hormonalnym stopnia =< 2 wymagającymi leczenia lub hormonalnej terapii zastępczej
  • Uwaga: jeśli uczestnik przeszedł poważną operację, przed rozpoczęciem interwencji badawczej uczestnik musiał odpowiednio wyzdrowieć po zabiegu i/lub po wszelkich komplikacjach związanych z zabiegiem chirurgicznym
• Otrzymał wcześniej radioterapię w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia interwencji w ramach badania. Uczestnicy muszą wyzdrowieć ze wszystkich toksyczności związanych z promieniowaniem, nie wymagają kortykosteroidów i nie mieli popromiennego zapalenia płuc. Dozwolone jest 1-tygodniowe wypłukiwanie w przypadku radioterapii paliatywnej (=< 2 tygodnie radioterapii) w chorobach niezwiązanych z ośrodkowym układem nerwowym (OUN)
• Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 30 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Przykłady żywych szczepionek obejmują między innymi następujące szczepionki: odra, świnka, różyczka, ospa wietrzna/półpasiec (ospa wietrzna), żółta febra, wścieklizna, Bacillus Calmette-Guerin (BCG) i dur brzuszny. Szczepionki przeciw grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół szczepionkami z zabitymi wirusami i są dozwolone; jednak donosowe szczepionki przeciw grypie (np. zarejestrowany znak towarowy FluMist) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i nie są dozwolone
• Obecnie uczestniczy lub brała udział w badaniu badanego czynnika lub używała eksperymentalnego urządzenia w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką badanej interwencji
• Ma zdiagnozowany niedobór odporności lub jest poddawany przewlekłej ogólnoustrojowej terapii steroidowej (w dawce przekraczającej 10 mg na dobę równoważnej prednizonowi) lub jakiejkolwiek innej formie leczenia immunosupresyjnego w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
• Ma znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymagał aktywnego leczenia w ciągu ostatnich 2 lat. Uczestnicy z rakiem podstawnokomórkowym skóry, rakiem płaskonabłonkowym skóry lub rakiem in situ (np. rak piersi, rak szyjki macicy in situ), którzy przeszli potencjalnie leczniczą terapię, nie są wykluczeni
• Ma znane czynne przerzuty do OUN i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. Uczestnicy z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą wziąć udział pod warunkiem, że są stabilni radiologicznie, tj. bez dowodów progresji przez co najmniej 4 tygodnie w powtórnym obrazowaniu (należy pamiętać, że powtórne obrazowanie należy wykonać podczas badania przesiewowego), stabilni klinicznie i nie wymagają leczenia sterydami w celu co najmniej 14 dni przed pierwszą dawką badanej interwencji
• Ma ciężką nadwrażliwość (>= stopień 3) na pembrolizumab i (lub) którąkolwiek substancję pomocniczą
• Ma czynną chorobę autoimmunologiczną, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. za pomocą leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego i jest dozwolona
• Ma historię (niezakaźnego) zapalenia płuc, które wymagało sterydów lub ma obecne zapalenie płuc
• Ma aktywną infekcję wymagającą leczenia ogólnoustrojowego

• Ma znaną historię zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV). Jednak pacjenci, którzy są w trakcie terapii przeciwretrowirusowej, mają miano wirusa < 200 kopii/mililitr i liczbę CD4 > 200/mikrolitr, z niskim ryzykiem wystąpienia zespołu nabytego niedoboru odporności (AIDS), zostaną rozważeni przy włączeniu.

  • Uwaga: Test na obecność wirusa HIV nie jest wymagany, chyba że jest to wymagane przez lokalne władze ds. zdrowia
• W wywiadzie stwierdzono zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (zdefiniowanym jako reaktywny antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg]) lub aktywnym wirusem zapalenia wątroby typu C (określonym jako wykryty kwas rybonukleinowy [RNA] HCV). Pacjenci, którzy przeszli leczenie ze stabilnym wirusowym zapaleniem wątroby typu B (zdefiniowanym jako kwas dezoksyrybonukleinowy [DNA] HBV < 500 IU/ml) kwalifikują się. Pacjenci z wcześniejszym leczeniem wirusowego zapalenia wątroby typu C mogą zostać poddani leczeniu, jeśli wcześniej byli leczeni > 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia, a miano RNA HCV jest niewykrywalne na podstawie ustalonych wartości laboratoryjnych. Uwaga: nie są wymagane żadne testy na zapalenie wątroby typu B i zapalenie wątroby typu C, chyba że jest to wymagane przez lokalne władze ds. zdrowia
• Ma historię lub aktualne dowody na jakikolwiek stan, terapię lub nieprawidłowości laboratoryjne, które mogą zafałszować wyniki badania, zakłócać udział uczestnika przez cały czas trwania badania lub udział w nim nie leży w najlepszym interesie uczestnika, w opinii prowadzącego badanie
• Ma znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymogami badania
• Jest w ciąży lub karmi piersią lub spodziewa się poczęcia lub spłodzenia dzieci w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty przesiewowej przez 120 dni po ostatniej dawce leku próbnego
• Przeszedł allogeniczny przeszczep tkanki/narządu miąższowego
• Osoby, które wcześniej otrzymywały enfortumab vedotin lub inne ADC oparte na MMAE
• Pacjenci z przewidywaną długością życia < 12 tygodni
• Pacjenci ze znaną ciężką (>= stopnia 3.) nadwrażliwością na którąkolwiek substancję pomocniczą enfortumabu vedotin zawartą w preparacie enfortumabu vedotin (w tym histydynę, trehalozę dwuwodną i polisorbat 20). Osoby ze znaną ciężką (>= stopnia 3.) nadwrażliwością na którąkolwiek substancję pomocniczą pembrolizumabu zawartą w postaciach pembrolizumabu
• Osoby z innym schorzeniem podstawowym, które w opinii badacza osłabiłoby zdolność osoby do przyjęcia lub tolerowania planowanego leczenia i obserwacji; wszelkie znane zaburzenia psychiczne lub zaburzenia związane z nadużywaniem substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą w zakresie wymagań badania
• Pacjenci z aktywnym zapaleniem rogówki lub owrzodzeniem rogówki. Pacjenci z powierzchownym punktowatym zapaleniem rogówki są dopuszczeni, jeśli zaburzenie jest odpowiednio leczone w opinii badacza