Pembrolizumab och Enfortumab Vedotin med Pembrolizumab före och efter radikal nefroureterektomi för högrisk-urothelial cancer i övre delen av området

Inklusionskriterier:

• Manliga/kvinnliga deltagare som är minst 18 år gamla på dagen för undertecknandet av informerat samtycke med histologiskt bekräftad diagnos av högrisk-uroteliala karcinom i övre delen av området kommer att inkluderas i denna studie
• Manliga deltagare: En manlig deltagare måste gå med på att använda preventivmedel under behandlingsperioden och i minst 6 månader efter den sista dosen av studiebehandlingen och avstå från att donera spermier under denna period

• Kvinnliga deltagare: En kvinnlig deltagare är berättigad att delta om hon inte är gravid, inte ammar och minst ett av följande villkor gäller:

  • Inte en kvinna i fertil ålder (WOCBP) ELLER
  • En WOCBP som samtycker till att följa preventivmedelsvägledningen under behandlingsperioden och i minst 6 månader efter den sista dosen av studiebehandlingen
• Har tillhandahållit arkiverat tumörvävnadsprov eller nyligen erhållen kärn- eller excisionsbiopsi av en tumörskada som inte tidigare bestrålats. Formalinfixerade, paraffininbäddade (FFPE) vävnadsblock föredras framför objektglas. Nyligen erhållna biopsier föredras framför arkiverad vävnad
• Ha en prestationsstatus för Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på 0 till 1. Utvärdering av ECOG ska utföras inom 7 dagar före den första dosen av studieintervention
• Absolut neutrofilantal (ANC) >= 1500/uL (prover måste tas inom 10 dagar före start av studieintervention)
• Trombocyter >= 100 000/uL (prover måste tas inom 10 dagar före start av studieintervention)
• Hemoglobin >= 9,0 g/dL eller >= 5,6 mmol/L (prover måste tas inom 10 dagar före start av studieintervention)
• Kreatinin =< 1,5 x övre normalgräns (ULN) ELLER uppmätt eller beräknad kreatininclearance (glomerulär filtrationshastighet (GFR) kan också användas i stället för kreatinin eller kreatininclearance [CrCl]) (Prover måste tas inom 10 dagar före start av studieintervention) >= 30 ml/min för deltagare med kreatininnivåer > 1,5 x institutionell ULN
• Totalt bilirubin =<1,5 × ULN ELLER direkt bilirubin =< ULN för deltagare med totala bilirubinnivåer > 1,5 × ULN (prover måste samlas in inom 10 dagar före start av studieintervention)
• Aspartataminotransferas (AST) (serumglutamin-oxaloättiksyratransaminas [SGOT]) och alaninaminotransferas (ALT) (serumglutamin-pyrodruvtransaminas [SGPT]) =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN för deltagare med levermetastaser) (Specimens) måste hämtas inom 10 dagar före start av studieintervention)
• Internationellt normaliserat förhållande (INR) ELLER protrombintid (PT) aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 × ULN om inte deltagaren får antikoagulantbehandling så länge som PT eller aPTT ligger inom det terapeutiska området för avsedd användning av antikoagulantia (prover måste tas inom 10 dagar före start av studieintervention)

Exklusions kriterier:

• En WOCBP som har ett positivt uringraviditetstest inom 72 timmar före tilldelning. Om urintestet är positivt eller inte kan bekräftas som negativt, kommer ett serumgraviditetstest att krävas.

  • Obs: i händelse av att 72 timmar har förflutit mellan screeninggraviditetstestet och den första dosen av studiebehandlingen måste ett annat graviditetstest (urin eller serum) utföras och måste vara negativt för att försökspersonen ska börja få studiemedicinering
• Har tidigare fått behandling med ett anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-medel eller med ett medel riktat mot en annan stimulerande eller ko-inhiberande T-cellsreceptor (t.ex. CTLA-4, OX- 40, CD137)

• Har tidigare fått systemisk anti-cancerbehandling inklusive prövningsmedel inom 4 veckor [kan överväga kortare intervall för kinashämmare eller andra läkemedel med kort halveringstid] före tilldelning

  • Obs: Deltagarna måste ha återhämtat sig från alla biverkningar (AE) på grund av tidigare terapier till =< grad 1 eller baseline. Deltagare med =< grad 2 neuropati kan vara berättigade. Deltagare med endokrina relaterade biverkningar grad =< 2 som kräver behandling eller hormonersättning kan vara berättigade
  • Obs: Om deltagaren genomgick en större operation måste deltagaren ha återhämtat sig ordentligt från ingreppet och/eller eventuella komplikationer från operationen innan studieinterventionen påbörjas
• Har tidigare fått strålbehandling inom 2 veckor efter start av studieintervention. Deltagarna måste ha återhämtat sig från alla strålningsrelaterade toxiciteter, inte behöva kortikosteroider och inte ha haft strålningspneumonit. En 1 veckas tvättning är tillåten för palliativ strålning (=< 2 veckors strålbehandling) mot sjukdomar i icke-centrala nervsystemet (CNS)
• Har fått ett levande vaccin inom 30 dagar före den första dosen av studieläkemedlet. Exempel på levande vacciner inkluderar, men är inte begränsade till, följande: mässling, påssjuka, röda hund, varicella/zoster (vattkoppor), gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guerin (BCG) och tyfoidvaccin. Säsongsinfluensavaccin för injektion är i allmänhet dödade virusvacciner och är tillåtna; dock är intranasala influensavacciner (t.ex. FluMist-registrerat varumärke) levande försvagade vacciner och är inte tillåtna
• Deltar för närvarande i eller har deltagit i en studie av ett prövningsmedel eller har använt en undersökningsenhet inom 4 veckor före den första dosen av studieintervention
• Har diagnosen immunbrist eller får kronisk systemisk steroidbehandling (i dos som överstiger 10 mg dagligen av prednisonekvivalenter) eller någon annan form av immunsuppressiv terapi inom 7 dagar före den första dosen av studieläkemedlet
• Har en känd ytterligare malignitet som fortskrider eller har krävt aktiv behandling under de senaste 2 åren. Deltagare med basalcellscancer i huden, skivepitelcancer i huden eller karcinom in situ (t.ex. bröstcancer, livmoderhalscancer in situ) som har genomgått potentiellt botande terapi är inte uteslutna
• Har kända aktiva CNS-metastaser och/eller karcinomatös meningit. Deltagare med tidigare behandlade hjärnmetastaser får delta förutsatt att de är radiologiskt stabila, d.v.s. utan tecken på progression i minst 4 veckor genom upprepad bildtagning (observera att den upprepade bildtagningen bör utföras under studiescreening), kliniskt stabila och utan krav på steroidbehandling för minst 14 dagar före första dos av studieintervention
• Har allvarlig överkänslighet (>= grad 3) mot pembrolizumab och/eller något av dess hjälpämnen
• Har aktiv autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling under de senaste 2 åren (dvs med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel). Ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens, etc.) anses inte vara en form av systemisk behandling och är tillåten
• Har en historia av (icke-infektiös) pneumonit som krävde steroider eller har pågående pneumonit
• Har en aktiv infektion som kräver systemisk terapi

• Har en känd historia av infektion med humant immunbristvirus (HIV). Emellertid kommer försökspersoner som är på antiretroviral terapi, har en virusmängd < 200 kopior/milliliter och CD4-antal > 200/mikroliter, med låg risk för förvärvat immunbristsyndrom (AIDS)-relaterade utfall att övervägas för inskrivning.

  • Obs: Inget hiv-test krävs såvida det inte är på uppdrag av den lokala hälsomyndigheten
• Har en känd historia av Hepatit B (definierad som Hepatit B ytantigen [HBsAg] reaktivt) eller känt aktivt Hepatit C virus (definierat som HCV ribonukleinsyra [RNA] detekteras). Försökspersoner som har genomgått behandling med stabil hepatit B (definierad som HBV-deoxiribonukleinsyra [DNA] < 500 IE/ml) är berättigade. Patienter med tidigare kurativ behandling av hepatit C-virus tillåts om de tidigare behandlats > 2 veckor före behandlingsstart och HCV-RNA som inte kan detekteras av etablerade laboratorievärden. Obs: inga tester för hepatit B och hepatit C krävs såvida det inte är på uppdrag av den lokala hälsomyndigheten
• har en historia eller aktuella bevis för något tillstånd, terapi eller laboratorieavvikelse som kan förvirra studiens resultat, störa deltagarens deltagande under hela studiens varaktighet eller inte är i deltagarens bästa intresse att delta, enligt den behandlande utredarens uppfattning
• Har kända psykiatriska störningar eller missbruksproblem som skulle störa samarbetet med kraven i rättegången
• Är gravid eller ammar eller förväntar sig att bli gravid eller skaffa barn inom den beräknade varaktigheten av studien, med början med screeningbesöket till och med 120 dagar efter den sista dosen av provbehandlingen
• Har genomgått en allogen vävnad/fast organtransplantation
• Försökspersoner som tidigare har fått enfortumab vedotin eller andra MMAE-baserade ADC
• Försökspersoner med en beräknad livslängd < 12 veckor
• Patienter med känd allvarlig (>= grad 3) överkänslighet mot något hjälpämne för enfortumab vedotin som ingår i läkemedelsformuleringen av enfortumab vedotin (inklusive histidin, trehalosdihydrat och polysorbat 20). Försökspersoner med känd allvarlig (>= grad 3) överkänslighet mot något pembrolizumab-hjälpämne som ingår i läkemedelsberedningarna av pembrolizumab
• Försökspersoner med ett annat underliggande medicinskt tillstånd som, enligt utredarens uppfattning, skulle försämra försökspersonens förmåga att ta emot eller tolerera den planerade behandlingen och uppföljningen; alla kända psykiatriska störningar eller missbruksstörningar som skulle störa samarbetet med studiens krav
• Patienter med aktiv keratit eller sår på hornhinnan. Försökspersoner med ytlig punktat keratit är tillåtna om sjukdomen behandlas adekvat enligt utredarens uppfattning