Pembrolizumab en enfortumab Vedotin met pembrolizumab voorafgaand aan en na radicale nefro-ureterectomie voor risicovolle bovenste tractus urotheliale kanker

Inclusiecriteria:

• Mannelijke/vrouwelijke deelnemers die ten minste 18 jaar oud zijn op de dag van ondertekening van de geïnformeerde toestemming met een histologisch bevestigde diagnose van hoogrisico urotheelcarcinoom van de bovenste tractus zullen worden opgenomen in dit onderzoek
• Mannelijke deelnemers: Een mannelijke deelnemer moet akkoord gaan met het gebruik van anticonceptie tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 6 maanden na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling en moet afzien van het doneren van sperma tijdens deze periode

• Vrouwelijke deelnemers: Een vrouwelijke deelnemer komt in aanmerking voor deelname als ze niet zwanger is, geen borstvoeding geeft, en minimaal één van de volgende voorwaarden van toepassing is:

  • Geen vrouw in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) OF
  • Een WOCBP die ermee instemt de anticonceptierichtlijnen te volgen tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 6 maanden na de laatste dosis van de studiebehandeling
• Een gearchiveerd tumorweefselmonster of een nieuw verkregen kern- of excisiebiopsie van een niet eerder bestraalde tumorlaesie hebben verstrekt. Formaline-gefixeerde, in paraffine ingebedde (FFPE) weefselblokken hebben de voorkeur boven objectglaasjes. Nieuw verkregen biopsieën hebben de voorkeur boven gearchiveerd weefsel
• Een prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) hebben van 0 tot 1. Evaluatie van ECOG moet worden uitgevoerd binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis studie-interventie
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1500/uL (monsters moeten binnen 10 dagen vóór aanvang van de studie-interventie worden afgenomen)
• Bloedplaatjes >= 100.000/uL (monsters moeten binnen 10 dagen voorafgaand aan de start van de studie-interventie worden afgenomen)
• Hemoglobine >= 9,0 g/dl of >= 5,6 mmol/l (monsters moeten binnen 10 dagen voorafgaand aan de start van de onderzoeksinterventie worden afgenomen)
• Creatinine =< 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) OF gemeten of berekende creatinineklaring (glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) kan ook worden gebruikt in plaats van creatinine of creatinineklaring [CrCl]) (monsters moeten binnen 10 dagen voorafgaand aan het begin van de onderzoeksinterventie) >= 30 ml/min voor deelnemer met creatininewaarden > 1,5 x institutionele ULN
• Totaal bilirubine =<1,5 × ULN OF direct bilirubine =< ULN voor deelnemers met totale bilirubinewaarden > 1,5 × ULN (monsters moeten binnen 10 dagen voorafgaand aan de start van de studie-interventie worden afgenomen)
• Aspartaataminotransferase (AST) (serum glutaminezuur-oxaalazijnzuurtransaminase [SGOT]) en alanineaminotransferase (ALT) (serum glutaminezuur-pyruvaattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN voor deelnemers met levermetastasen) (specimens moet binnen 10 dagen vóór aanvang van de studieinterventie worden opgehaald)
• Internationale genormaliseerde ratio (INR) OF protrombinetijd (PT) geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) =< 1,5 x ULN, tenzij de deelnemer antistollingstherapie krijgt zolang PT of aPTT binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van antistollingsmiddelen valt (monsters moeten worden verzameld binnen 10 dagen voorafgaand aan de start van de studieinterventie)

Uitsluitingscriteria:

• Een WOCBP die binnen 72 uur voorafgaand aan toewijzing een positieve urinezwangerschapstest heeft. Als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist.

  • Opmerking: in het geval dat er 72 uur zijn verstreken tussen de screeningszwangerschapstest en de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling, moet een andere zwangerschapstest (urine of serum) worden uitgevoerd en deze moet negatief zijn voordat de proefpersoon start met het ontvangen van onderzoeksmedicatie
• Is eerder behandeld met een anti-PD-1-, anti-PD-L1- of anti-PD-L2-middel of met een middel gericht op een andere stimulerende of co-remmende T-celreceptor (bijv. CTLA-4, OX- 40, CD137)

• Heeft eerder systemische antikankertherapie gekregen, inclusief onderzoeksgeneesmiddelen, binnen 4 weken [kan een korter interval overwegen voor kinaseremmers of andere geneesmiddelen met een korte halfwaardetijd] voorafgaand aan de toewijzing

  • Opmerking: deelnemers moeten hersteld zijn van alle bijwerkingen (AE's) als gevolg van eerdere therapieën tot =< graad 1 of baseline. Deelnemers met =< graad 2 neuropathie kunnen in aanmerking komen. Deelnemers met hormoongerelateerde bijwerkingen graad =< 2 die behandeling of hormoonvervanging nodig hebben, komen mogelijk in aanmerking
  • Opmerking: als de deelnemer een grote operatie heeft ondergaan, moet de deelnemer voldoende zijn hersteld van de procedure en/of eventuele complicaties van de operatie voordat met de studie-interventie wordt begonnen
• Eerder radiotherapie heeft gekregen binnen 2 weken na aanvang van de onderzoeksinterventie. Deelnemers moeten hersteld zijn van alle stralingsgerelateerde toxiciteiten, geen corticosteroïden nodig hebben en geen stralingspneumonitis hebben gehad. Een wash-out van 1 week is toegestaan ​​voor palliatieve bestraling (=< 2 weken radiotherapie) bij ziekte van het niet-centrale zenuwstelsel (CZS)
• Heeft binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel een levend vaccin gekregen. Voorbeelden van levende vaccins omvatten, maar zijn niet beperkt tot, de volgende: mazelen, bof, rubella, varicella/zoster (waterpokken), gele koorts, hondsdolheid, Bacillus Calmette-Guerin (BCG) en tyfusvaccin. Seizoensgriepvaccins voor injectie zijn over het algemeen gedode virusvaccins en zijn toegestaan; Intranasale griepvaccins (bijv. geregistreerd handelsmerk van FluMist) zijn echter levende verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan
• Neemt momenteel deel aan of heeft deelgenomen aan een studie van een onderzoeksmiddel of heeft een onderzoeksapparaat gebruikt binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis studie-interventie
• Heeft een diagnose van immunodeficiëntie of krijgt chronische systemische corticosteroïdentherapie (in een dosering van meer dan 10 mg prednison-equivalent per dag) of enige andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
• Heeft een bekende bijkomende maligniteit die voortschrijdt of waarvoor actieve behandeling nodig was in de afgelopen 2 jaar. Deelnemers met basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid of carcinoom in situ (bijv. mammacarcinoom, baarmoederhalskanker in situ) die potentieel curatieve therapie hebben ondergaan, worden niet uitgesloten
• Heeft bekende actieve CZS-metastasen en/of carcinomateuze meningitis. Deelnemers met eerder behandelde hersenmetastasen kunnen deelnemen op voorwaarde dat ze radiologisch stabiel zijn, d.w.z. zonder bewijs van progressie gedurende ten minste 4 weken door herhaalde beeldvorming (merk op dat de herhaalde beeldvorming moet worden uitgevoerd tijdens de studiescreening), klinisch stabiel en zonder de noodzaak van behandeling met steroïden voor ten minste 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis studieinterventie
• Heeft ernstige overgevoeligheid (>= graad 3) voor pembrolizumab en/of een van de hulpstoffen
• Heeft een actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig was (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Vervangende therapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïden vervangende therapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, enz.) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling en is toegestaan
• Heeft een voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis waarvoor steroïden nodig waren of heeft momenteel pneumonitis
• Heeft een actieve infectie die systemische therapie vereist

• Heeft een bekende voorgeschiedenis van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV). Proefpersonen die antiretrovirale therapie ondergaan, een virale belasting < 200 kopieën/milliliter en een CD4-telling > 200/microliter hebben, met een laag risico op aan het verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS) gerelateerde uitkomsten, komen echter in aanmerking voor inschrijving.

  • Opmerking: HIV-testen zijn niet vereist, tenzij verplicht door de lokale gezondheidsautoriteit
• Heeft een bekende voorgeschiedenis van infectie met hepatitis B (gedefinieerd als Hepatitis B-oppervlakteantigeen [HBsAg]-reactief) of bekend actief hepatitis C-virus (gedefinieerd als HCV-ribonucleïnezuur [RNA] wordt gedetecteerd). Proefpersonen die een behandeling hebben ondergaan met stabiele hepatitis B (gedefinieerd als HBV desoxyribonucleïnezuur [DNA] < 500 IE/ml) komen in aanmerking. Patiënten met een eerdere curatieve behandeling van het hepatitis C-virus zijn toegestaan ​​indien eerder behandeld > 2 weken voorafgaand aan de start van de behandeling en HCV-RNA niet detecteerbaar volgens vastgestelde laboratoriumwaarden. Opmerking: testen op hepatitis B en hepatitis C is niet vereist, tenzij verplicht door de lokale gezondheidsautoriteit
• Heeft een voorgeschiedenis of actueel bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren, de deelname van de deelnemer gedurende de volledige duur van het onderzoek zou kunnen belemmeren, of die niet in het belang van de deelnemer is om deel te nemen, naar het oordeel van de behandelend onderzoeker
• Heeft psychiatrische stoornissen of stoornissen door middelenmisbruik gekend die de samenwerking met de vereisten van het proces zouden verstoren
• Zwanger is of borstvoeding geeft of verwacht zwanger te worden of kinderen te verwekken binnen de verwachte duur van het onderzoek, te beginnen met het screeningsbezoek tot 120 dagen na de laatste dosis van de proefbehandeling
• Heeft een allogene weefsel-/vaste orgaantransplantatie gehad
• Proefpersonen die eerder enfortumab vedotin of andere op MMAE gebaseerde ADC's hebben gekregen
• Proefpersonen met een geschatte levensverwachting < 12 weken
• Proefpersonen met een bekende ernstige (>= graad 3) overgevoeligheid voor een van de hulpstoffen van enfortumab vedotin in de geneesmiddelformulering van enfortumab vedotin (waaronder histidine, trehalosedihydraat en polysorbaat 20). Proefpersonen met bekende ernstige (>= graad 3) overgevoeligheid voor een hulpstof van pembrolizumab in de geneesmiddelformuleringen van pembrolizumab
• Proefpersonen met een andere onderliggende medische aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, het vermogen van de proefpersoon om de geplande behandeling en follow-up te ontvangen of te verdragen zou aantasten; alle bekende psychiatrische of middelenmisbruikstoornissen die de medewerking aan de vereisten van het onderzoek zouden belemmeren
• Proefpersonen met actieve keratitis of hoornvlieszweren. Proefpersonen met oppervlakkige keratitis punctata zijn toegestaan ​​als de aandoening naar de mening van de onderzoeker adequaat wordt behandeld