Pembrolizumab y enfortumab vedotin con pembrolizumab antes y después de la nefroureterectomía radical para el cáncer urotelial de las vías superiores de alto riesgo

Criterios de inclusión:

• Los participantes masculinos/femeninos que tengan al menos 18 años de edad el día de la firma del consentimiento informado con un diagnóstico histológicamente confirmado de carcinoma urotelial del tracto superior de alto riesgo se inscribirán en este estudio.
• Participantes masculinos: un participante masculino debe aceptar usar un método anticonceptivo durante el período de tratamiento y durante al menos 6 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio y abstenerse de donar esperma durante este período.

• Mujeres participantes: una mujer participante es elegible para participar si no está embarazada, no está amamantando y se aplica al menos una de las siguientes condiciones:

  • No es una mujer en edad fértil (WOCBP) O
  • Una WOCBP que acepta seguir la guía anticonceptiva durante el período de tratamiento y durante al menos 6 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio.
• Haber proporcionado una muestra de tejido tumoral de archivo o una biopsia central o por escisión recién obtenida de una lesión tumoral no irradiada previamente. Se prefieren los bloques de tejido embebidos en parafina y fijados en formalina (FFPE) a los portaobjetos. Se prefieren las biopsias recién obtenidas al tejido archivado
• Tener un estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1. La evaluación del ECOG debe realizarse dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio.
• Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) >= 1500/uL (Las muestras deben recolectarse dentro de los 10 días anteriores al inicio de la intervención del estudio)
• Plaquetas >= 100000/uL (Las muestras deben recolectarse dentro de los 10 días anteriores al inicio de la intervención del estudio)
• Hemoglobina >= 9,0 g/dl o >= 5,6 mmol/l (las muestras deben recolectarse dentro de los 10 días anteriores al inicio de la intervención del estudio)
• Creatinina =< 1,5 x límite superior de lo normal (ULN) O aclaramiento de creatinina medido o calculado (la tasa de filtración glomerular (GFR) también se puede usar en lugar de la creatinina o el aclaramiento de creatinina [CrCl]) (Las muestras deben recolectarse dentro de los 10 días anteriores a la el inicio de la intervención del estudio) >= 30 ml/min para participantes con niveles de creatinina > 1,5 x LSN institucional
• Bilirrubina total = <1,5 × LSN O bilirrubina directa = < LSN para participantes con niveles de bilirrubina total > 1,5 × LSN (las muestras deben recolectarse dentro de los 10 días anteriores al inicio de la intervención del estudio)
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico-oxalacética sérica [SGOT]) y alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa glutámico-pirúvica sérica [SGPT]) =< 2,5 x ULN (=< 5 x ULN para participantes con metástasis hepática) (Especímenes debe recolectarse dentro de los 10 días anteriores al inicio de la intervención del estudio)
• Índice normalizado internacional (INR) O tiempo de protrombina (PT) tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) = < 1,5 × LSN, a menos que el participante esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o el aPTT estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes (se deben recolectar muestras dentro de los 10 días anteriores al inicio de la intervención del estudio)

Criterio de exclusión:

• Una WOCBP que tiene una prueba de embarazo en orina positiva dentro de las 72 horas anteriores a la asignación. Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.

  • Nota: en caso de que hayan transcurrido 72 horas entre la prueba de detección de embarazo y la primera dosis del tratamiento del estudio, se debe realizar otra prueba de embarazo (orina o suero) y debe ser negativa para que el sujeto comience a recibir la medicación del estudio.
• Ha recibido terapia previa con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2 o con un agente dirigido a otro receptor de células T estimulador o coinhibidor (p. ej., CTLA-4, OX- 40, CD137)

• Ha recibido tratamiento anticanceroso sistémico previo que incluye agentes en investigación dentro de las 4 semanas [podría considerar un intervalo más corto para los inhibidores de la cinasa u otros medicamentos de vida media corta] antes de la asignación

  • Nota: Los participantes deben haberse recuperado de todos los eventos adversos (EA) debidos a terapias anteriores hasta =< grado 1 o al inicio. Los participantes con neuropatía =< grado 2 pueden ser elegibles. Los participantes con EA relacionados con el sistema endocrino grado = < 2 que requieran tratamiento o reemplazo hormonal pueden ser elegibles
  • Nota: si el participante se sometió a una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente del procedimiento y/o cualquier complicación de la cirugía antes de comenzar la intervención del estudio.
• Ha recibido radioterapia previa dentro de las 2 semanas posteriores al inicio de la intervención del estudio. Los participantes deben haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con la radiación, no requerir corticosteroides y no haber tenido neumonitis por radiación. Se permite un período de lavado de 1 semana para la radiación paliativa (= < 2 semanas de radioterapia) para enfermedades no relacionadas con el sistema nervioso central (SNC).
• Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Los ejemplos de vacunas vivas incluyen, entre otras, las siguientes: vacuna contra el sarampión, las paperas, la rubéola, la varicela/zoster, la fiebre amarilla, la rabia, el bacilo Calmette-Guerin (BCG) y la fiebre tifoidea. Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas de virus muertos y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. ej., la marca registrada FluMist) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas.
• Está participando actualmente o ha participado en un estudio de un agente en investigación o ha usado un dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio
• Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia crónica con esteroides sistémicos (en dosis que superan los 10 mg diarios de equivalente de prednisona) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Tiene una neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o ha requerido tratamiento activo en los últimos 2 años. No se excluyen los participantes con carcinoma de células basales de la piel, carcinoma de células escamosas de la piel o carcinoma in situ (p. ej., carcinoma de mama, cáncer de cuello uterino in situ) que se hayan sometido a una terapia potencialmente curativa.
• Tiene metástasis activas conocidas del SNC y/o meningitis carcinomatosa. Los participantes con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén radiológicamente estables, es decir, sin evidencia de progresión durante al menos 4 semanas mediante imágenes repetidas (tenga en cuenta que las imágenes repetidas deben realizarse durante la selección del estudio), clínicamente estables y sin necesidad de tratamiento con esteroides para al menos 14 días antes de la primera dosis de la intervención del estudio
• Tiene hipersensibilidad severa (>= grado 3) a pembrolizumab y/o a cualquiera de sus excipientes
• Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico y está permitida
• Tiene antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que requirió esteroides o tiene neumonitis actual
• Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica.

• Tiene antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Sin embargo, los sujetos que reciben terapia antirretroviral, tienen una carga viral < 200 copias/mililitro y un recuento de CD4 > 200/microlitro, con un bajo riesgo de resultados relacionados con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) serán considerados para la inscripción.

  • Nota: No se requieren pruebas de VIH a menos que lo ordene la autoridad de salud local
• Tiene antecedentes conocidos de hepatitis B (definida como antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg] reactivo) o infección activa conocida por el virus de la hepatitis C (definida como detección de ácido ribonucleico [ARN] del VHC). Los sujetos que se han sometido a tratamiento con hepatitis B estable (definida como ácido desoxirribonucleico [ADN] del VHB < 500 UI/mL) son elegibles. Los pacientes con tratamiento curativo previo del virus de la hepatitis C están permitidos si han sido tratados previamente > 2 semanas antes del inicio del tratamiento y el ARN del VHC es indetectable según los valores de laboratorio establecidos. Nota: no se requieren pruebas de hepatitis B y hepatitis C a menos que lo exija la autoridad sanitaria local
• Tiene antecedentes o evidencia actual de cualquier afección, terapia o anormalidad de laboratorio que podría confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del participante durante todo el estudio o no es lo mejor para el participante participar. a juicio del investigador tratante
• Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del juicio.
• Está embarazada o amamantando o espera concebir o engendrar hijos dentro de la duración prevista del estudio, desde la visita de selección hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento de prueba.
• Ha tenido un trasplante alogénico de tejido/órgano sólido
• Sujetos que hayan recibido previamente enfortumab vedotin u otros ADC basados ​​en MMAE
• Sujetos con una esperanza de vida estimada < 12 semanas
• Sujetos con hipersensibilidad grave conocida (>= grado 3) a cualquier excipiente de enfortumab vedotina contenido en la formulación del fármaco de enfortumab vedotina (incluyendo histidina, trehalosa dihidrato y polisorbato 20). Sujetos con hipersensibilidad grave conocida (>= grado 3) a cualquier excipiente de pembrolizumab contenido en las formulaciones farmacológicas de pembrolizumab
• Sujetos con otra afección médica subyacente que, en opinión del investigador, afectaría la capacidad del sujeto para recibir o tolerar el tratamiento y seguimiento planificados; cualquier trastorno psiquiátrico o de abuso de sustancias conocido que pudiera interferir con la cooperación con los requisitos del estudio
• Sujetos con queratitis activa o ulceraciones corneales. Se permiten sujetos con queratitis punteada superficial si el trastorno está siendo tratado adecuadamente en opinión del investigador.